Pharmakokinetik

Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung im Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast N-Oxid. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast N-Oxid inhibieren in vivo die PDE4. Roflumilast N-Oxid ist etwa 3 mal weniger wirksam als die Muttersubstanz, weist aber eine rund 10 mal höhere Plasma-AUC und etwas 3 mal höhere freie Fraktion auf. Es kann somit angenommen werden, dass zirka 90% der gesamten inhibitorischen Aktivität durch Roflumilast N-Oxid bedingt ist. Für die Charakterisierung der Pharmakokinetik wird der Begriff «totale PDE4 inhibierende Aktivität» verwendet. Diese ist wie folgt definiert:
tPDE4i = [(AUCrof x frof) / (IC 50rof x τ)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (IC50rofNO x τ)]
mit
·AUCro f= AUC von Roflumilast [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im «steady state»],
·AUCrofNO = AUC von Roflumilast N-Oxid [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im «steady state»],
·frof = ungebundener Teil [%] von Roflumilast im Plasma,
·frofNO = ungebundener Teil [%] von Roflumilast N-Oxid im Plasma,
·IC50rof = Roflumilast Konzentration [µg/L] bei 50%iger PDE4 Hemmung (in vitro),
·IC50rofNO = Roflumilast N-Oxid Konzentration [µg/L] bei 50%iger PDE4 Hemmung (in vitro), und
·τ = Dosierungsintervall (24 Stunden).
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit nach einmaliger oraler Gabe von 500 µg Roflumilast beträgt etwa 80%. Im nüchternen Zustand wurden maximale Roflumilast-Plasmakonzentrationen typischerweise etwa 1 h nach Verabreichung gemessen (Spanne zwischen 0,5 und 2 h). Die maximale Konzentration des N-Oxid Metaboliten wurde nach etwa 8 h erreicht (Spanne zwischen 4 und 13 h). Nahrungsaufnahme führt zu keiner Beeinflussung des totalen PDE4 inhibierenden Effekts, aber zu einer Verzögerung um 1 h bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) von Roflumilast und zu einer Reduktion der Cmax um etwa 40%. Die Cmax und tmax von Roflumilast N-Oxid bleiben dagegen von der Nahrungsaufnahme unbeeinflusst.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid beträgt etwa 99% bzw. 97%. Das Verteilungsvolumen bei einmaliger Gabe von 500 µg Roflumilast beträgt ungefähr 2,9 l/kg. Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften verteilt sich Roflumilast leicht in Organen und Geweben einschliesslich dem Fettgewebe. Beim Menschen ist das Akkumulationspotential im Fettgewebe und der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik nicht abschliessend untersucht. Einer frühen Distributionsphase mit ausgeprägter Verteilung in Gewebe folgt - sehr wahrscheinlich bedingt durch die Metabolisierung von Roflumilast zum Roflumilast N-Oxid - eine Eliminationsphase mit merklicher Umverteilung aus dem Fettgewebe. Studien mit radioaktiv markiertem Roflumilast an Ratten zeigten auch nur einen geringen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke.
Metabolismus
Roflumilast wird intensiv durch Phase I (Cytochrom P450 System) und Phase II (Konjugation) Reaktionen metabolisiert. Roflumilast N-Oxid ist der wichtigste im menschlichen Plasma beobachtete Metabolit. Die Plasma-AUC des N-Oxid Metaboliten ist etwa 10fach grösser als die Plasma-AUC von Roflumilast. Daher wird der N-Oxid Metabolit als bedeutendste Substanz bei der PDE4 Inhibierung in vivo angesehen.
In vitro Studien und klinische Studien zu Arzneimittelinteraktionen zeigen, dass Roflumilast hauptsächlich durch CYP1A2 und 3A4 zum N-Oxid metabolisiert wird. Basierend auf weiteren in vitro Untersuchungen an humanen Leberzellmikrosomen konnte gezeigt werden, dass durch therapeutische Plasmakonzentrationen von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid weder CYP1A2 noch 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 bzw. 4A9/11 gehemmt werden. Weiterhin wurden in in vitro Studien keine Induktion von CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 bzw. 3A4/5 und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 durch Roflumilast beobachtet.
Elimination
Die Plasma-Clearance nach einer Kurzzeitinfusion von Roflumilast beträgt etwa 9,6 l/h. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere effektive Plasmahalbwertszeit von Roflumilast etwa 17 h und die seines N-Oxid Metaboliten etwa 30 h. Steady-state Plasmakonzentrationen nach einmal täglicher Gabe wurden nach etwa 4 Tagen (Roflumilast) bzw. 6 Tagen (Roflumilast N-Oxid) erreicht. Nach oraler oder intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Roflumilast wurde ein radioaktiver Anteil von etwa 20% im Fäces und etwa 70% im Urin als inaktive Metaboliten wiedergefunden.
Linearität/Nicht Linearität
Daten zur Pharmakokinetik von Roflumilast bzw. seinem N-Oxid sind über einen Dosisbereich von 250 bis 1000 µg mit einer Dosisproportionalität vereinbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei älteren Menschen, Frauen und Personen mit nicht kaukasischer Abstammung ist die totale PDE4 inhibierende Aktivität erhöht, bei Rauchern hingegen ist sie etwas erniedrigt. Keine dieser Veränderungen wird als klinisch relevant eingestuft, so dass keine Dosisanpassung bei diesen Patientengruppen erforderlich ist. Bei einer Kombination dieser Merkmale, z.B. bei nichtrauchenden Frauen mit dunkler Hautfarbe, kann es zu einer erhöhten Exposition und damit zu einer andauernden Unverträglichkeit kommen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Daxas überprüft werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die totale PDE4 inhibierende Aktivität war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin Clearance 10 – 30 ml/min) um etwa 9% reduziert, so dass keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich ist.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik bei einer täglichen Einmalgabe von 250 µg Roflumilast wurde bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh A oder B) untersucht. Bei diesen Patienten war die totale PDE4 inhibierende Aktivität um etwa 20% (Child Pugh A) bzw. 90% (Child Pugh B) erhöht. Aufgrund einer Simulation kann von einer Dosisproportionalität zwischen 250 µg und 500 µg Roflumilast bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ausgegangen werden. Vorsicht ist daher bei Child Pugh A Patienten angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh B oder C) sollte Daxas nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).