Präklinische Daten

Da Fenofibrat sowohl bei Menschen als auch bei Tieren entweder während oder sofort nach der Absorption rasch in seinen aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure umgewandelt wird, sind mit Fenofibrat durchgeführte Studien relevant für die Bewertung des Toxizitätsprofils von Fenofibrinsäure. Die systemische Toxizität von Fenofibrat und Fenofibrinsäure in Tierversuchen ist vergleichbar.
Mutagenität und Kanzerogenität
Für Fenofibrat ist bei den folgenden Tests kein mutagenes Potenzial nachgewiesen worden: Ames und In-vivo-Micronukleus (Ratte). Des Weiteren ist für Fenofibrinsäure bei den folgenden Tests kein mutagenes Potenzial nachgewiesen worden: Ames, Mauslymphom, Chromosomaberration und Schwesterchromatidaustausch in menschlichen Lymphozyten, und unplanmässige DNA-Synthese in primären Hepatozyten der Ratte.
Zwei Ernährungskarzinogenitätsstudien sind mit Fenofibrat an Ratten durchgeführt worden. In der ersten 24 Monaten dauernden Studie, wurden Ratten Dosen von 10, 45, und 200 mg/kg/Tag Fenofibrat verabreicht, entsprechend ungefähr 0,3×, 1×, und 6× die maximal empfohlene Dosis beim Menschen (MEDM), basierend auf Körperoberflächenvergleichen (mg/m2). Bei einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (6× die MEDM), war die Häufigkeit von Leberkarzinomen bei beiden Geschlechtern signifikant erhöht. Eine statistisch signifikante Erhöhung der Pankreaskarzinome wurde bei 1× und 6× die MEDM bei Männchen beobachtet; eine Erhöhung der Pankreasadenome und der gutartigen interstitiellen Hodentumore wurde bei Männchen bei 6× die MEDM beobachtet.
Eine 117 Wochen dauernde Karzinogenitätsstudie wurde bei Ratten durchgeführt um drei Medikamente zu vergleichen: Fenofibrat 10 und 60 mg/kg/Tag (0,3 und 2 mal die MEDM), Clofibrat (400 mg/kg/Tag; 2 mal die Dosis beim Menschen), und Gemfibrozil (250 mg/kg/Tag; 2 mal die Dosis beim Menschen, basierend auf mg/m2 Körperoberfläche). Fenofibrat erhöhte die pankreatischen azinären Adenome bei beiden Geschlechtern und die interstitiellen Hodentumore bei männlichen Tieren bei 2 mal die MEDM. Clofibrat erhöhte die hepatozellulären Karzinome und die pankreatischen azinären Adenome bei Männchen und die hepatischen neoplastischen Knoten bei Weibchen. Gemfibrozil erhöhte die hepatischen neoplastischen Knoten bei beiden Geschlechtern, während alle drei Medikamente die interstitiellen Hodentumore bei Männchen erhöhten.
In einer 80 Wochen dauernden Studie an Mäusen erhöhte Fenofibrat 10, 45 und 200 mg/kg/Tag (ungefähr 0,2×, 1×, und 3× die MEDM, basierend auf mg/m2 Körperoberfläche) die Leberkarzinome bei beiden Geschlechtern signifikant bei 3× die MEDM. In einer zweiten, 93 Wochen dauernden Studie bei 10, 60 und 200 mg/kg/Tag, erhöhte Fenofibrat die Leberkarzinome bei männlichen und weiblichen Mäusen signifikant bei 3 mal die MEDM.
Elektronenmikroskopstudien haben nach der Verabreichung von Fenofibrat an Ratten die peroxisomale Proliferation nachgewiesen. Es ist noch keine adäquate Studie zum Nachweis der peroxisomalen Proliferation beim Menschen durchgeführt worden, aber Veränderungen der Peroxisomenmorphologie und -anzahl sind beim Menschen nach einer Behandlung mit anderen Fibraten beobachtet worden, wenn Leberbiopsien vor und nach der Behandlung bei einer und derselben Person verglichen wurden.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Ratten, denen orale Ernährungsdosen von 14, 127 und 361 mg/kg/Tag von Trächtigkeitstag 6-15 während der Zeit der Organentwicklung verabreicht wurden, wurden keine nachteiligen Entwicklungsbefunde bei 14 mg/kg/Tag beobachtet (weniger als 1× die maximal empfohlene Dosis beim Menschen [MEDM], basierend auf Körperoberflächenvergleichen; mg/m2). In höheren Bereichen des Mehrfachen von menschlichen Dosen wurden Hinweise auf eine maternale Toxizität beobachtet.
Bei trächtigen Kaninchen, denen orale Dosen von 15, 150 und 300 mg/kg/Tag von Trächtigkeitstag 6-18 während der Zeit der Organentwicklung mit der Schlundsonde verabreicht wurden und die austragen durften, wurden Fehlgeburten bei 150 mg/kg/Tag beobachtet (10× die MEDM, basierend auf Körperoberflächenvergleichen; mg/m2). Es wurden keine Entwicklungsbefunde bei 15 mg/kg/Tag (bei weniger als 1× die MEDM, basierend auf Körperoberflächenvergleichen; mg/m2) beobachtet.
Bei trächtigen Ratten, denen orale Ernährungsdosen von 15, 75 und 300 mg/kg/Tag von Trächtigkeitstag 15 bis Laktationstag 21 (Abstillen) verabreicht wurden, wurde eine maternale Toxizität (bei weniger als 1× die MEDM, basierend auf Körperoberflächenvergleichen; mg/m2) beobachtet.
In nicht klinischen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fenofibrat wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität ermittelt. Bei Studien zur Toxizität mit wiederholter Anwendung von Fenofibrinsäure in jungen Hunden wurden jedoch reversible Hypospermie, testikuläre Vakuolisierung sowie unreife Ovarien beobachtet.