Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Vemurafenib verhält sich im Bereich von 240 bis 960 mg zweimal täglich dosislinear. Die Tmax liegt bei 4 Stunden. Bei kontinuierlicher Dosierung wird nach etwa 14 Tagen ein steady state erreicht. Der Akkumulationsfaktor beträgt etwa 7,4.
In einer Phase-I-Studie unter unkontrollierten Bedingungen bezüglich des Einflusses von Nahrung bei 4 Patienten mit BRAF V600-positiven Malignomen betrug die Bio-verfügbarkeit im Steady State relativ zu einer intravenösen Mikrodosis 32 – 115 % (Mittelwert 64 %).
Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem Zustand und Nüchternzustand betrug 2,5 bzw. 4,6 bis 5,1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7,5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
Distribution
Auf die Population von Patienten mit metastasiertem Melanom bezogen weist Vemurafenib ein apparentes Verteilungsvolumen von 91 Litern auf. Vemurafenib ist stark proteingebunden (>99%). Vemurafenib geht nur zu einem geringen Anteil in Erythrozyten und präklinische Studien deuten darauf hin, dass Vemurafenib nicht liquorgängig ist.
Metabolismus
Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Metaboliten (aus Konjugation und Oxidation) machen jedoch nur einen kleinen Teil der im Plasma zirkulierenden Vemurafenib-bedingten Substanzen aus. Die Muttersubstanz stellt den Hauptbestandteil (95%) im Plasma dar. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um ungefähr 40%. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC von Vemurafenib im Steady-State um ca. 40%. Dies legt nahe, dass der CYP3A4-Stoffwechselweg einen bedeutenden Eliminationsweg für Vemurafenib darstellen könnte.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen biliär. In den Faeces findet sich zu 73% unveränderte Muttersubstanz und zu 13% charakterisierte Metabolite. Im Urin findet sich weniger als 1% der Radioaktivität (ADME Studie). Vemurafenib hat eine apparente Clearance von 29.3 Litern/Tag. Die mediane Eliminationshalbwertszeit Vemurafenib beträgt 56.9 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Ältere Patienten
Gemäss der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse hat das Alter keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vemurafenib.
Geschlecht
Bei Männern waren die apparente Clearance (CL/F) um 17% und das apparente Verteilungsvolumen (V/F) um 48% höher als bei Frauen. In der Exposition finden sich aber keine relevanten Unterschiede, so dass keine auf dem Geschlecht basierenden Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen.
Kinder und Jugendliche
Begrenzte pharmakokinetische Daten von sechs jugendlichen Patienten im Alter von 15 bis 17 Jahren mit einem Melanom mit einer BRAF V600 Mutation im Stadium IIIC oder IV deuten darauf hin, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vemurafenib bei Jugendlichen im Allgemeinen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind. Aufgrund der begrenzten Datenmenge kann jedoch keine Schlussfolgerung gezogen werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).