Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Vandetanib ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor und inhibiert die VEGFR-2-, VEGFR-3 (LFT-4)-, EGFR- und RET-Rezeptoren: RET ist in medullärem Schilddrüsenkarzinom überexprimiert und es finden sich hier zahlreiche Mutanten. Wie weit dies als Target bei der Wirkung von Vandetanib eine Rolle spielt, ist nicht bekannt. Vandetanib hemmt die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) stimulierte VEGF-Rezeptor-2-Tyrosinkinase-Aktivität in Endothelzellen. Vandetanib inhibiert in In-vitro-Angiogenesemodellen die VEGF-stimulierten Prozesse der Migration, Proliferation und des Überlebens von Endothelzellen und der Blutgefässneubildung. In vivo verminderte Vandetanib die tumorzellinduzierte Angiogenese, die Permeabilität der Tumorgefässe sowie die Mikrogefässdichte im Tumor und hemmte Tumorwachstum und Metastasenbildung in humanen Lungenkrebs-Xenograft-Modellen in athymischen Mäusen.
Vandetanib inhibiert ausserdem die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase in Tumor- und Endothelzellen. Caprelsa inhibiert die vom Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) abhängige Zellproliferation und das Zellüberleben in vitro.
Klinische Wirksamkeit
Vandetanib wurde in einer verblindeten, randomisierten klinischen Studie an N= 331 Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom nach Resektion bei Metastasen vs. Placebo untersucht. Primärendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundärendpunkte waren objektive Gesamtansprechraten (Overall Objective Response Rate, ORR), Zeit bis zur Schmerzverschlechterung und Gesamtüberleben (OS).
Bei den Patienten unter Caprelsa wurde das mediane PFS noch nicht erreicht; basierend auf der statistischen Modellierung der bis zum 43. Perzentil beobachteten Daten lässt sich jedoch ein medianes PFS von 30,5 Monaten vorhersagen.
Bei Placebo lag das PFS im Median bei 19,3 Monaten, Hazard Ratio 0,46 (95 % CI 0,32–0,69).
Unter Vandetanib fanden sich auch statistisch signifikante Vorteile in Bezug auf die sekundären Endpunkte «Ansprechrate» und «Zeit bis zur Schmerzverschlechterung» (zusammengesetzter Endpunkt aus dem Punktwert auf der BPI-Skala für maximalen Schmerz und den Patientenangaben zum Bedarf an Opioidanalgetika).
RET-Mutationsstatus
Reanalyse des RET-Mutationsstatus in der Studie 58
Zur Reanalyse der Proben ohne M918T-Mutation wurden die RET-Sequenzen unter Verwendung eines speziell angepassten Agilent SureSelect Reagens angereichert und mittels Illumina Sequencer sequenziert. Die Datenverarbeitung und die automatisierte Auswahl der RET-Varianten wurden mithilfe der Broad Genome Analysis ToolKit (GATK)-Pipeline mit manueller Bearbeitung etwaiger schwieriger Fälle mittels Broad Integrative Genomics Viewer (IGV) durchgeführt.
Zu Beginn wurden 79 Patienten ohne M918T-Mutation ermittelt. Von diesen 79 Patienten hatten 69 genügend Gewebeproben, um eine Post-hoc-Reanalyse des RET-Mutationsstatus basierend auf neu verfügbaren Tests zu ermöglichen. Die meisten Patienten wurden neu als Träger der RET-Mutation eingestuft (52/69), bei 17/69 Patienten wurde keine RET-Mutation (M918T oder sonstige Mutation) nachgewiesen (11 mit Vandetanib und 6 mit Placebo). Patienten, die neu als Träger der RET-Mutation eingestuft wurden (n=52), wurden mit den 187 eingangs als Träger der RET-Mutation identifizierten Patienten gepoolt. Dies führte zu einer Gesamtzahl von 239 Patienten mit RET-Mutationsstatus (172 mit Vandetanib und 67 mit Placebo behandelte Patienten). Diese Ergebnisse wurden anhand einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung ermittelt.
Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit RET-Mutation