Präklinische Daten

Akute Toxizität
Die akute letale orale Dosis von Acnatac Gel liegt bei der Ratte bei >5000 mg der Formulierung/kg. Die äquivalente Dosis beim Menschen liegt bei >7,6 mg Clindamycin/kg/Tag und >0,19 mg Tretinoin/kg/Tag bzw. beim 46-Fachen der bei Akne empfohlenen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel je 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.
Chronische dermale Toxizität
Acnatac Gel induzierte beim Hanford-Minischwein bei dermaler Applikation über 13 aufeinanderfolgende Wochen keine Anzeichen einer durch die Wirkstoffe des Präparats bedingten systemischen Toxizität, abgesehen von einer leichten lokalen Irritation (Erythem). In zwei lokalen Verträglichkeitsstudien an Kaninchen konnte keine primär irritierende Wirkung auf Haut oder Augen gezeigt werden und eine Studie an Meerschweinchen zeigte keine kontaktsensibilisierende Wirkung. Als No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für die systemische Toxizität nach dermaler Applikation erwies sich die hohe Dosis von 125 mg Formulierung/kg/Tag; beim Menschen entspricht dies dem 5-Fachen der bei Akne empfohlenen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.
Genotoxizität und Mutagenität
Die Genotoxizität und Mutagenität der Acnatac Gel-Formulierung wurde nicht untersucht. Die Genotoxizität und Mutagenität der Wirkstoffe von Acnatac Gel, Clindamycinphosphat und Tretinoin, wurden getrennt untersucht.
Clindamycin
Clindamycin hat sich in in vitro Standard-Genotoxizitätsstudien als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Clindamycin (in der Limit-Testdosis von 5000 μg/ml) induzierte keine strukturellen oder numerischen Chromosomenaberrationen in humanen peripheren Blutlymphozyten in nicht aktivierten und in Leber-S9-aktivierten Testsystemen. Im bakteriellen Reversionstest (Ames-Test) erwies sich Clindamycin (in der Limit-Testdosis von 5000 μg/Platte) als nicht mutagen. Clindamycin zeigte sich in vitro in zytogenetischen Ratten-Mikronukleustests als nicht mutagen oder klastogen.
Tretinoin
Tretinoin hat sich in in vitro und/oder in vivo Standard-Genotoxizitätsstudien als nicht mutagen bzw. als nicht klastogen erwiesen. Tretinoin (in der hohen Dosis von 200 μg/ml) induzierte keine strukturellen oder numerischen Chromosomenaberrationen in humanen peripheren Blutlymphozyten in nicht aktivierten und in Leber-S9-aktivierten Testsystemen. Im bakteriellen Reversionstest (Ames-Test) erwies sich Tretinoin (in der Limit-Testdosis von 5000 μg/Platte) als nicht mutagen. In einem In-vivo-Mikronukleustest an der Ratte zeigte sich Tretinoin (in der Limit-Testdosis von 2000 mg/kg) als nicht mutagen.
Dermale Karzinogenität
Die dermale Karzinogenität der Acnatac-Gel-Formulierung wurde nicht untersucht. Die dermale Karzinogenität eines 1,2%igen topischen Clindamycinphosphat-Gels (ähnlich Acnatac Gel) bzw. eines topischen Tretinoin-Gels mit im Vergleich zu Acnatac Gel höherer Stärke wurde in getrennten Tierstudien untersucht.
Clindamycin
Clindamycin erwies sich bei lebenslanger dermaler Anwendung an der Maus als nicht karzinogen. Die dermale Karzinogenität von Clindamycin in einem 1,2%igen topischen Clindamycinphosphat-Gel (ähnlich Acnatac Gel) wurde im Rahmen einer zweijährigen täglichen topischen Anwendung an CD-1-Mäusen beurteilt. Die untersuchten dermalen Clindamycinphosphat-Dosen waren äquivalent zum 13- bzw. 72-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.
Tretinoin
Tretinoin erwies sich bei lebenslanger dermaler Anwendung an der Maus als nicht karzinogen. Die dermale Karzinogenität von Tretinoin in einem topischen Gel höherer Stärke (0,1%) im Vergleich zu Acnatac Gel wurde mittels dreimaliger wöchentlicher topischer Applikation bei CD-1-Mäusen über einen Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Die untersuchte dermale Tretinoin-Dosis entsprach dem 29-Fachen der bei Akne empfohlenen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.
Systemische Karzinogenität
Die systemische Karzinogenität wurde in Tierstudien für Clindamycinphosphat, nicht aber für Tretinoin untersucht.
Clindamycin
Clindamycin erwies sich bei lebenslanger oraler Verabreichung an Ratten als nicht karzinogen. Die orale Karzinogenität von Clindamycin wurde durch orale Zwangsverabreichung eines 1%igen Clindamycinphosphat-Gels an Sprague-Dawley-Ratten über einen Zeitraum von 2 Jahren beurteilt. Die untersuchten oralen Clindamycinphosphat-Dosen waren äquivalent zum 9- bzw. 29-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel, unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.
Tretinoin
Tretinoin wurde nicht auf systemische Karzinogenität untersucht.
Photokarzinogenität
Die Photokarzinogenität der Acnatac Gel Formulierung wurde nicht untersucht. Die Photokarzinogenität eines 1%igen topischen Clindamycinphosphat-Gels (ähnlich Acnatac-Gel) und eines topischen Tretinoin-Gels wurde in getrennten Tierstudien untersucht.
Clindamycin
Die vorhandene Evidenz für eine verstärkte Photokarzinogenese durch topisches Clindamycinphosphat lässt keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu. Die Photokarzinogenität von Clindamycin in einem 1,2%igen topischen Clindamycinphosphat-Gel (ähnlich Acnatac-Gel) wurde durch UV-Bestrahlung an 5 Tagen pro Woche mit oder ohne topische Anwendung des Gels an SKH1(hr/hr)BR-Albino-Nacktmäusen über 40 Wochen mit 52-wöchiger Beobachtungsdauer untersucht. Clindamycin führte im Vergleich zur Vehikel-Kontrolle nicht zu einer Verkürzung der Zeit bis zur Tumorbildung. Die untersuchte dermale Clindamycin-Dosis entsprach dem 43-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.
Tretinoin
Topisches Tretinoin verstärkt die Photokarzinogenität bei Nacktmäusen. Die Photokarzinogenität von Tretinoin-Gels wurde durch UV-Bestrahlung bei täglicher topischer Applikation an SKH1-Albino-Nacktmäusen über 28 Wochen, mit 55-wöchiger Beobachtungszeit untersucht. Unter UV-Exposition mit topischem Tretinoin (0,001% bzw. 0,01%) in Dosen, die äquivalent waren zum 0,2-Fachen bis Doppelten der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies, war die mediane Zeit bis zur Tumorbildung verkürzt und die Tumorzahl erhöht. Ein NOAEL für die Photokarzinogenität von Tretinoin wurde nicht definiert.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Acnatac Gel zeigte in einer Studie zur Fertilität und zur embryofetalen Toxizität bei topischer Anwendung am Kaninchen keinerlei Wirkungen auf die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung. Acnatac Gel wurde an Kaninchen der Rasse Weisse Neuseeländer ab zwei Wochen vor der künstlichen Besamung bis zum 18. Trächtigkeitstag topisch in Dosen verabreicht, die dem 1,2-, 3,5- und dem 12-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht) entsprachen, unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies. Mütterliche oder Entwicklungstoxizität wurden nicht beobachtet.
Clindamycin
Systemisch verabreichtes Clindamycin hat keinen Einfluss auf Fertilität, Paarungsfähigkeit, embryonale oder postnatale Entwicklung. Die untersuchten oralen Clindamycin-Dosen erwiesen sich bei der Ratte und bei der Maus als nicht teratogen. Die Dosen entsprachen mehr als dem 575-Fachen bzw. dem 48-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel (1 g Arzneimittel pro 60 kg Personengewicht), unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies. Subkutanes Clindamycin zeigte keine Teratogenität bei der Ratte in Dosen, die mehr als dem 170-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel entsprachen, unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.
Tretinoin
Die teratogene Wirkung von systemischem Tretinoin und seine schwerwiegenden Auswirkungen auf die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung sind bereits gut bekannt. Die orale Verabreichung von Tretinoin während der Embryonalentwicklung hat in diversen Tiermodellen zu Entwicklungsanomalien, fötalem Tod und Verhaltensbeeinträchtigungen geführt; dabei hat sich eine Abhängigkeit von der Dosis, dem Grad der mütterlichen systemischen Exposition, dem Stadium der Organogenese und der Lokalisierung von Tretinoin im Embryo herausgestellt. Tretinoin hat ausserdem schwerwiegende Auswirkungen auf Fertilität, Geburt, Geburtsablauf, Laktation, neonatale Aktivität und Lebensfähigkeit, postnatales Wachstum und postnatale Entwicklung des Nachwuchses. Der niedrigste in der Literatur beschriebene NOAEL von Tretinoin für die Entwicklungstoxizität liegt bei 1 mg/kg/Tag und wurde bei oraler Verabreichung an Ratten ermittelt. Diese Dosis ist äquivalent zur humanen Dosis von 0,15 mg/kg/Tag und entspricht, basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies, dem 37-Fachen der bei Akne empfohlenen therapeutischen Höchstdosis. Die systemische Tretinoin-Exposition ist nach topischer Applikation erheblich niedriger als nach oraler Verabreichung. In neun von zehn teratologischen Studien mit topischer Anwendung an Ratten und Kaninchen riefen verschiedene Tretinoin-Formulierungen keine Teratogenität hervor. In einer der zehn Studien führte topisches Tretinoin zu behandlungsbedingten fetalen Wirkungen, einschliesslich verzögerter Knochenossifikation und einem verstärkten Auftreten überzähliger Rippen bei dermalen Dosen, die dem 40-Fachen der bei Akne empfohlenen humanen therapeutischen Dosis von Acnatac Gel entsprachen, unter Annahme der vollständigen Absorption und basierend auf dem Vergleich der Körperoberflächen zwischen den Spezies.