Pharmakokinetik

Absorption
Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Studien simulierte pharmakokinetische Parameter für die empfohlenen Dosierungen sind nachstehend in tabellarischer Form dargestellt:

* Buccolam ist für Kinder zwischen 3 und 6 Monaten nicht indiziert.
** Die simulierten pharmakokinetischen Parameter in Erwachsenen wurden aufgrund von Daten einer Bioverfügbarkeitsstudie an gesunden erwachsenen Probanden ermittelt. Es waren keine Probanden über 68 Jahren und keine übergewichtigen Probanden in der Studie eingeschlossen.
Nach Anwendung in der Mundhöhle wird Midazolam rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Bei Erwachsenen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Midazolam bei Anwendung in der Mundhöhle etwa 75%. Die Bioverfügbarkeit von in der Mundhöhle angewendetem Midazolam wurde bei Kindern mit schwerer Malaria und Konvulsionen auf 87% geschätzt.
Distribution
Midazolam ist hochlipophil und verteilt sich extensiv. Das Verteilungsvolumen im Steady-State nach Anwendung in der Mundhöhle wird auf 5.3 l/kg geschätzt.
Midazolam wird zu etwa 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Der Hauptanteil der Plasmaproteinbindung geht auf Albumin zurück. Midazolam geht langsam und in unbedeutenden Mengen in den Liquor cerebrospinalis über. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Midazolam die Plazenta langsam passiert und in den fetalen Kreislauf gelangt. In der menschlichen Muttermilch werden geringe Midazolam-Mengen gefunden.
Metabolismus
Midazolam wird fast vollständig durch Biotransformation eliminiert. Der Anteil der Dosis, der über die Leber eliminiert wird, wurde auf 30-60% geschätzt. Midazolam wird vom Cytochrom P4503A4-Isoenzym hydroxyliert, und der Hauptmetabolit im Urin und Plasma ist Alpha-Hydroxy-Midazolam. Nach Anwendung in der Mundhöhle beträgt der AUC (Fläche unter der Kurve)-Quotient Alpha-Hydroxy-Midazolam/Midazolam bei Kindern 0.46 und 0.28 bei Erwachsenen.
In einer populationspharmakokinetischen Studie zeigten sich bei jüngeren pädiatrischen Patienten höhere Metabolitenspiegel als bei älteren, so dass diese bei Kindern wahrscheinlich relevanter sind als bei Erwachsenen.
Elimination
Die Plasma-Clearance von Midazolam bei Kindern nach Anwendung in der Mundhöhle beträgt 30 ml/kg/min. Die initiale und terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 27 bzw. 204 Minuten. Midazolam wird vorwiegend renal ausgeschieden (60-80% der injizierten Dosis) und als Glucuronid-konjugiertes Alpha-Hydroxy-Midazolam wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Exposition von Midazolam nach Anwendung in der Mundhöhle in gesunden erwachsenen Probanden zwischen 60 und 68 Jahren (n = 4) zeigte keine relevanten Unterschiede zu jüngeren gesunden Erwachsenen. Die Exposition nach Anwendung in der Mundhöhle bei älteren Erwachsenen über 68 Jahren ist nicht bekannt. Sie kann jedoch erhöht sein, da die Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Anwendung bis zu viermal länger sein kann.
Adipöse Patienten
Die mittlere Halbwertszeit von Midazolam nach Anwendung in der Mundhöhle bei Erwachsenen mit einem BMI zwischen 30 und 34 (n = 6) zeigte keine relevanten Unterschiede zu Erwachsenen mit einem BMI zwischen 25 und 30 (8.4 gegenüber 5.5 Stunden). Bei Erwachsenen mit einem BMI über 34 ist die mittlere Halbwertszeit nicht bekannt. Sie kann jedoch erhöht sein, da die mittlere Halbwertszeit bei adipösen Patienten länger ist als bei nicht-adipösen (5.9 gegenüber 2.3 Stunden). Zurückzuführen ist dies auf eine etwa 50%-ige Zunahme des um das Körpergesamtgewicht korrigierten Verteilungsvolumens. Die Clearance ist bei adipösen und nicht-adipösen Patienten nicht nennenswert verschieden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Eliminationshalbwertszeit kann bei Zirrhosepatienten gegenüber gesunden Probanden verlängert und die Clearance vermindert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist der bei gesunden Probanden vergleichbar.
Bei Schwerkranken ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bis um das Sechsfache verlängert.
Patienten mit Herzinsuffizienz
Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz länger als bei gesunden Probanden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Exposition nach einer zweiten Dosis während desselben Krampfanfalls
Simulierte Expositionsdaten zeigen, dass sich die Gesamt-AUC in etwa verdoppelt, wenn eine zweite Dosis 10, 30 bzw. 60 Minuten nach der ersten Dosis angewendet wird. Eine 10 Minuten nach der ersten Dosis verabreichte zweite Dosis bewirkt einen signifikanten Anstieg der mittleren Cmax um das 1.7- bis 1.9-Fache. Bei Anwendung nach 30 bzw. 60 Minuten kam es bereits zu einer signifikanten Elimination von Midazolam, so dass der Anstieg der mittleren Cmax weniger ausgeprägt ist, nämlich um das 1.3- bis 1.6-Fache bzw. das 1.2- bis 1.5-Fache (siehe «Dosierung/Anwendung»).