Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Auswaschmassnahmen»). Bei Schwangeren sind neben Auswaschmassnahmen regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft»).
Wirkungen auf die Leber
Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normalwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebo-Gruppe 3,8 % betrug. Ein Anstieg der ALT auf das Fünffache des ONW oder mehr trat bei 2,2 % der Patienten unter Aubagio ggü. 2,6 % in der Placebo-Gruppe auf.
Diese erhöhten Werte waren in erster Linie im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung zu beobachten. In der Hälfte der Fälle war ohne Absetzen der Behandlung eine Rückkehr zu Normalwerten zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Teriflunomid aufgrund eines Anstiegs des ALT-Werts auf das mehr als Dreifache des ONW unterbrochen. Die Serumtransaminase-Werte sind etwa innerhalb von zwei Monaten bis zu mehreren Jahren nach Absetzen von Aubagio auf den Normalwert zurückgekehrt.
Während der Post-Marketing-Phase wurden Fälle von arzneimittelbedingtem Leberschaden beobachtet, die manchmal lebensbedrohlich waren, meist bei gleichzeitiger Einnahme von Aubagio in Kombination mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln.
In den 6 Monaten vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio müssen die Transaminase- und Bilirubinwerte des Patienten gemessen werden.
In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell lebertoxischer Arzneimittel zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (mehr als das Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin so lange zu kontrollieren, bis die Normalwerte wieder erreicht sind.
Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Aubagio das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Aubagio kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
Kardiovaskulär bedingter Tod
Unter etwa 2600 Patienten, die nach der Datenlage vor dem Inverkehrbringen Aubagio eingenommen hatten, waren vier Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod, davon drei Fälle von plötzlichem Tod und ein Fall von Myokardinfarkt (bei diesem Patienten war in der Vorgeschichte Hyperlipidämie und Hypertonie bekannt). Diese Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod traten im Rahmen von nicht kontrollierten Erweiterungsstudien auf, einer davon neun Jahre nach Beginn der Behandlung. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Fällen von kardiovaskulärem Tod und der Behandlung mit Teriflunomid konnte nicht nachgewiesen werden.
Wirkungen auf den Blutdruck
In placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. In placebokontrollierten Studien wurden zudem die folgenden Ergebnisse ermittelt:
Der systolische Blutdruck war bei 19,9 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >140 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 15,5 % der Patienten der Fall war.
Der systolische Blutdruck war bei 3,8 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >160 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 2,0 % der Patienten der Fall war. Der diastolische Blutdruck war bei 21,4 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >90 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 13,6 % der Patienten der Fall war.
Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3 % der mit Aubagio 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8 %. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
Infektionen/Tuberkulose-Früherkennung
Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (Immunmodulatoren), können die Anfälligkeit für Infektionen (einschliesslich opportunistischer Infektionen) sowie den Schweregrad der Infektionen erhöhen.
Im Rahmen placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (2,2 %) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten in jeder Behandlungsgruppe bei 0,2 % der Patienten auf. Nach der Markteinführung wurde über schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, manchmal mit letalem Ausgang, berichtet.
Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumoniae. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Colestyramin oder Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Symptome einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden). Aubagio wird nicht bei Patienten mit schwerer Immundefizienz, Erkrankung des Knochenmarks oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen.
In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Aubagio muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirkung von Aubagio bei Patienten mit positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.
Patienten mit reaktivem Befund im Tuberkulin-Test müssen vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio aufgrund des Risikos einer Reaktivierung der Tuberkulose eine Behandlung nach den medizinischen Standards erhalten und anschliessend sorgsam überwacht werden.
Hämatologische Wirkungen
In placebokontrollierten klinischen Studien zu Aubagio wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Zahl der weissen Blutkörperchen von <15 % im Vergleich zur Baseline beobachtet (insbesondere Neutrophile und Lymphozyten). Bei bestimmten Patienten wurde jedoch ein stärkerer Rückgang beobachtet. Der Rückgang der durchschnittlichen Zellzahl trat im Mittel im Lauf der ersten sechs Wochen auf, der Wert stabilisierte sich dann jedoch im weiteren Verlauf der Behandlung, jedoch auf einem Niveau unterhalb der Baseline (Rückgang von unter 15 % im Vergleich zur Baseline). Die Wirkung auf die Anzahl der Erythrozyten (<2 %) und der Thrombozyten (<10 %) war weniger stark ausgeprägt. Aus Gründen der Sicherheit muss vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio ein aktuelles Blutbild vorliegen. Während der Behandlung mit Aubagio ist das Blutbild regelmässig zu kontrollieren, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.
Neoplasmen
Bei Gabe bestimmter immunmodulatorischer Wirkstoffe ist das Krebsrisiko erhöht, insbesondere das Risiko für lymphoproliferative Störungen (Klasseneffekt). In früheren Studien zu Aubagio einschl. einer Langzeitnachbeobachtung aus einer Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit (mediane Behandlungsdauer insgesamt ca. 5 Jahre, maximale Behandlungsdauer ca. 8,5 Jahre) zeigte sich zwar keine wesentlich erhöhte Inzidenz von malignen Tumoren oder lymphoproliferativen Störungen (siehe «Klinische Wirksamkeit»), aber um einschätzen zu können, ob bei einer Behandlung mit Aubagio ein erhöhtes Risiko für solche Erkrankungen besteht, wären grösser angelegte Studien über einen längeren Zeitraum erforderlich.
Periphere Neuropathie
Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden in placebokontrollierten Studien bei mit Aubagio behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9 % der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4 % der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.
Der Zustand der meisten Patienten verbesserte sich nach Absetzen von Aubagio. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava®) behandelt wurden.
Bei Patienten über 60 Jahren können die gleichzeitige Gabe von neurotoxischen Arzneimitteln und eine Diabeteserkrankung das Risiko von peripherer Neuropathie erhöhen.
Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.
Akutes Nierenversagen
In placebokontrollierten Studien traten Erhöhungen der Kreatininwerte von mehr als 100 % über der Baseline in 8/1045 Patienten (0,8 %) in der mit 7 mg Teriflunomid behandelten Gruppe und in 6/1002 Patienten (0,6 %) in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe gegenüber 4/997 Patienten (0,4 %) in der Placebo-Gruppe auf. Diese Erhöhungen waren vorübergehend. Einige Erhöhungen gingen mit einer Hyperkaliämie einher. Aubagio kann eine akute Uratnephropathie mit einem vorübergehenden akuten Nierenversagen verursachen, da Teriflunomid die renale Elimination von Harnsäure verstärkt.
Während der Behandlung mit Aubagio ist unbedingt auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr zu achten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Hyperkaliämie
In placebokontrollierten Studien trat bei 8/829 (1,0 %) Patienten in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe eine iatrogene Hyperkaliämie >7,0 mmol/l auf, demgegenüber bei nur 1/414 (0,2 %) der Patienten unter Placebo. Bei zwei Patienten unter Teriflunomid trat eine Hyperkaliämie >7,0 mmol/l mit akuter Niereninsuffizienz auf. Zu den möglichen Ursachen in den anderen Fällen liegen keine Daten vor. Wenn bei mit Aubagio behandelten Patienten Symptome einer Hyperkaliämie oder einer akuten Niereninsuffizienz auftreten, muss der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Unter Teriflunomid wurde über schwerwiegende, manchmal tödliche Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom sowie Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen berichtet.
Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Reaktionen des Atemtrakts
Zu Aubagio wurden im Zusammenhang mit seiner Anwendung nach der Markteinführung Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen einschliesslich akuter interstitieller Pneumonien sowie über Fälle von pulmonaler Hypertonie berichtet. Das Risiko kann bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte erhöht sein.
Während der Behandlung mit dem Vorläufermolekül, Leflunomid (Arava®), wurden ebenfalls Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen und der Verschlechterung vorbestehender interstitieller Lungenerkrankungen berichtet.
Interstitielle Lungenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung in akuter Form mit variablem klinischem Bild auftreten. Interstitielle Lungenerkrankungen können einen tödlichen Verlauf nehmen. Das Auftreten oder eine Verschlechterung von Lungensymptomen wie Husten oder Atemnot mit oder ohne Fieber kann einen Grund für den Abbruch der Behandlung und ein Klären der Ursache darstellen. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung mit Aubagio erforderlich ist, sollten Auswaschmassnahmen in Erwägung gezogen werden.
Warfarin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder mit Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon oder Acenocumarol wird empfohlen, den INR-Wert mindestens bei Beginn und am Ende der Behandlung zu kontrollieren und engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Impfung
In zwei klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfung mit inaktivierten Neoantigenen (erste Impfung) oder Recall-Antigenen (erneute Exposition) während der Behandlung mit Aubagio demonstriert. Die Gabe von abgeschwächten Lebendimpfstoffen kann zu einem Infektionsrisiko führen und ist daher zu vermeiden.
Behandlung mit Immunsuppressoren oder Immunmodulatoren
Da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid kontraindiziert.
Die gleichzeitige Verabreichung mit antineoplastischen Therapien oder Immunsuppressoren zur Behandlung der MS wurde bisher nicht untersucht. Bei Unbedenklichkeitsstudien, in deren Rahmen während eines Zeitraums bis zu 12 Monaten Teriflunomid als Begleitmedikation zur Behandlung mit anderen Immunmodulatoren (Interferon Beta, Glatirameracetat) verabreicht wurde, zeigten sich keine besonderen Probleme. Für die langfristige Unbedenklichkeit dieser gemeinsam verabreichten Wirkstoffe für die Behandlung der multiplen Sklerose liegen keine Nachweise vor.
Wenn bei einem Patienten entschieden wird, dass er von Aubagio auf einen anderen, potenziell hämatotoxischen Wirkstoff umgestellt werden soll, sollte als Vorsichtsmassnahme aufgrund von Überschneidungen in der systemischen Exposition bezüglich dieser Wirkstoffe die hämatologische Toxizität überwacht werden. Durch die Anwendung von Auswaschverfahren könnte dieses Risiko verringert werden, allerdings könnte infolgedessen auch ein Rückfall auftreten (insbesondere bei Patienten mit guter Response auf die Behandlung mit Aubagio).
Auswaschmassnahmen: Colestyramin und Aktivkohle
Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden.
Ohne Anwendung eines Auswaschverfahrens dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann es jedoch bis zu zwei Jahre dauern.
Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Colestyramin 3x täglich, 8 g Colestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Colestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Nach Abbrechen der Teriflunomid-Behandlung und Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich reduziert sich die Plasmakonzentration von Teriflunomid, bezogen auf den Ausgangswert: am Ende von Tag 1 um 52 %, am Ende von Tag 3 um 91 %, am Ende von Tag 7 um 99,2 % und am Ende von Tag 11 um 99,9 %.
Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Colestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Colestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
Laktose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Pädiatrische Population
Pankreatitis:
In der klinischen pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) wurden in der Doppelblindphase bei 1,8 % (2/109) der mit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle berichtet wurden. Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung und erforderte korrigierende Massnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde als schwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei zwei dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomen dieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen und erhöhte Amylase- und Lipasewerte im Serum.
Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Auswaschverfahrens und den korrigierenden Massnahmen erholten sich alle Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und es sollten Auswaschmassnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Auswaschmassnahmen: Colestyramin und Aktivkohle»).
Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase:
Eine Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK) wurde bei 5,5 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen eines möglichen Muskelschadens (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.