Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit konnte nicht bestimmt werden. Nach einer Einzeldosis von 160 mg Regorafenib wurden mittlere maximale Plasmakonzentrationen von etwa 2,5 mg/l nach etwa 3 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit der Tabletten im Vergleich zu einer oralen Lösung beträgt 69-83%.
Die systemische Exposition von Regorafenib im Steady State steigt bis zu 60 mg dosisproportional, bei Dosierungen über 60 mg weniger als proportional an.
Die Gesamtexposition gegenüber Regorafenib und seinen beiden pharmakologisch aktiven Metaboliten M-2 (N-oxid) und M-5 (N-oxid und N-desmethyl) war nach einem leichten Frühstück um 20–40% höher als bei der Einnahme auf nüchternen Magen und auch höher als nach einem fettreichen Frühstück. Im Steady State akkumuliert Regorafenib etwa um den Faktor 2.
Distribution
Die Proteinbindung von Regorafenib und seinen beiden aktiven Metaboliten an humane Plasmaproteine ist hoch (99%).
Metabolismus
Regorafenib wird primär in der Leber metabolisiert, und zwar sowohl durch oxidativen Abbau über CYP3A4 als auch durch UGT1A9-vermittelte Glucuronidierung. Im Plasma wurden zwei Hauptmetaboliten (M2 [N-Oxid] und M-5 [N-Oxid und N-Desmethyl]) und sechs weniger wichtige Metaboliten von Regorafenib nachgewiesen. M-2 und M-5 sind pharmakologisch aktiv und im Steady State in ähnlichen Konzentrationen wie Regorafenib vorhanden.
Elimination
In verschiedenen Studien betrug die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit für Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 nach oraler Verabreichung 20 bis 30 Stunden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit für den Metaboliten M-5 betrug durchschnittlich etwa 60 Stunden (Spanne: 40 bis 100 Stunden).
Etwa 90% der radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 12 Tagen nach Verabreichung wiedergefunden. Etwa 71% der Dosis wurde in den Fäzes (47% als unveränderter Wirkstoff, 24% als Metaboliten) und etwa 19% der Dosis als glucuronidierte Metaboliten im Urin ausgeschieden. Im Steady-State nimmt die Ausscheidung von glucuronidierten Metaboliten im Urin auf unter 10% ab.
Regorafenib und seine Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Im untersuchten Bereich von 29 bis 85 Jahren hatte das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regorafenib.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Regorafenib wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Regorafenib und seinen beiden Hauptmetaboliten war bei Patienten mit leichtgradigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A) jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar.
Für Patienten mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) liegen nur limitierte Daten vor; auch hier fand sich jedoch nach Gabe einer Einzeldosis von 100 mg eine vergleichbare Exposition wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht. Da Regorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, kann die Exposition bei dieser Patientengruppe erhöht sein.
Nierenfunktionsstörungen
Vorliegende klinische Daten und pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung eine ähnliche Exposition von Regorafenib und seiner Metaboliten M-2 und M-5 im Steady-State aufweisen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht.
Genetische Polymorphismen
Geschlecht und ethnische Unterschiede hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regorafenib.