Pharmakokinetik

Fluticasonpropionat
Absorption
Die systemische Absorption von inhalativ verabreichtem Fluticasonpropionat erfolgt überwiegend über die Lungen und erwies sich über den Dosisbereich von 500 bis 2'000 µg als dosislinear. Die Absorption erfolgt zunächst schnell und dann anhaltend.
Veröffentlichte Studien mit oraler Anwendung von markiertem und nicht-markiertem Arzneimittel zeigten, dass die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Fluticasonpropionat aufgrund einer Kombination aus unvollständiger Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt und extensivem First-Pass-Metabolismus zu vernachlässigen ist (<1%).
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung wird Fluticasonpropionat umfangreich im Körper verteilt. Die initiale Verteilungsphase von Fluticasonpropionat ist schnell und steht im Einklang mit der hohen Lipidlöslichkeit und Gewebebindung. Das Verteilungsvolumen beträgt im Mittel 4,2 l/kg. Der prozentuale Anteil von Fluticasonpropionat, der an Plasmaproteine des Menschen gebunden wird, beträgt durchschnittlich 91%. Fluticasonpropionat wird schwach und reversibel an Erythrozyten und nur unwesentlich an humanes Transcortin gebunden.
Metabolismus
Fluticasonpropionat hat eine hohe Gesamtclearance (im Mittel 1,093 ml/min), wobei die renale Clearance weniger als 0,02% der Gesamtclearance ausmacht. Die sehr hohe Clearance weist auf eine extensive hepatische Clearance hin. Der einzige beim Menschen nachgewiesene zirkulierende Metabolit ist das 17β-Carbonsäurederivat von Fluticasonpropionat, das über die Cytochrom-P450-3A4-Isoform-Subfamilie (CYP 3A4) gebildet wird. Dieser Metabolit hat in vitro eine geringere Affinität (etwa 1/2'000) als die Muttersubstanz für den Glukokortikoidrezeptor im Zytosol der menschlichen Lunge. Andere in vitro mit Hilfe von kultivierten humanen Hepatomzellen nachgewiesene Metabolite wurden beim Menschen nicht gefunden.
Elimination
87–100% einer oralen Dosis werden im Stuhl ausgeschieden, davon bis zu 75% als Muttersubstanz. Es gibt einen nicht-aktiven Hauptmetaboliten.
Nach intravenöser Verabreichung zeigt Fluticasonpropionat eine polyexponentielle Kinetik und eine terminale Eliminationshalbwertzeit von etwa 7,8 Stunden. Weniger als 5% einer radioaktiv markierten Dosis werden als Metabolite im Urin ausgeschieden, der Rest als Muttersubstanz und Metabolite im Stuhl.
Formoterolfumarat
Daten zur Plasmapharmakokinetik von Formoterol wurden an gesunden Probanden nach Inhalation von Dosen oberhalb des empfohlenen Bereichs und bei COPD-Patienten nach Inhalation therapeutischer Dosen gewonnen.
Absorption
Formoterol wurde nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 µg Formoterolfumarat durch gesunde Probanden schnell ins Plasma resorbiert und erreichte innerhalb von 5 Minuten nach der Inhalation eine maximale Konzentration von 91,6 pg/ml. Bei Patienten mit COPD, die 12 Wochen lang mit Formoterolfumarat 12 oder 24 µg zweimal täglich behandelt wurden, lagen die Formoterol-Plasmakonzentrationen 10 Minuten, 2 Stunden und 6 Stunden nach der Inhalation zwischen 4,0 und 8,9 pg/ml bzw. 8,0 und 17,3 pg/ml.
Untersuchungen zur kumulativen Exkretion von Formoterol und/oder seinem (RR)- und (SS)-Enantiomer im Urin nach Inhalation einer Trockenpulver- (12–96 µg) oder Aerosol-Formulierung (12–96 µg) zeigten, dass die Resorption linear mit der Dosis anstieg.
Nach 12-wöchiger Verabreichung von zweimal täglich 12 µg oder 24 µg Formoterol-Pulver nahm die Exkretion von unverändertem Formoterol im Urin bei erwachsenen Patienten mit Asthma um 63–73%, bei erwachsenen Patienten mit COPD um 19–38% zu, was auf eine mässige und selbstlimitierende Akkumulation von Formoterol im Plasma nach wiederholter Verabreichung hinweist.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Formoterol beträgt 61–64% (34% primär an Albumin).
In dem durch therapeutische Dosen erreichten Konzentrationsbereich kommt es nicht zur Sättigung der Bindungsstellen.
Die für die Bestimmung der Plasmaproteinbindung eingesetzten Formoterol-Konzentrationen lagen über den nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 µg im Plasma auftretenden Konzentrationen.
Metabolismus
Formoterol wird primär über eine Metabolisierung eliminiert, wobei der wichtigste Weg der Biotransformation die direkte Glucuronidierung ist. Ein zweiter Weg ist die O-Demethylierung und nachfolgende weitere Glucuronidierung. Weniger wichtige Metabolisierungswege sind die Sulfatkonjugation von Formoterol und die Deformylierung mit anschliessender Sulfatkonjugation. Es gibt mehrere Isoenzyme, die die Glucuronidierung (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B15) und O-Demethylierung (CYP 2D6, 2C19, 2C9 und 2A6) von Formoterol katalysieren, so dass das Potenzial für metabolische Arzneimittelinteraktionen niedrig ist. Formoterol hatte in therapeutisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf Cytochrom-P450-Isoenzyme. Die Kinetik von Formoterol ist nach einmaliger und wiederholter Verabreichung vergleichbar, was auf das Fehlen einer Autoinduktion oder inhibition des Metabolismus hinweist.
Elimination
Bei Patienten mit Asthma oder COPD, die 12 Wochen lang mit zweimal täglich 12 oder 24 µg Formoterolfumarat behandelt wurden, wurden etwa 10% bzw. 7% der Dosis als unverändertes Formoterol im Urin nachgewiesen. Nach Einzeldosen (12 bis 120 µg) bei gesunden Probanden und einmaliger und wiederholter Anwendung bei Patienten mit Asthma machten das (R,R)- und (S,S)-Enantiomer 40% bzw. 60% des im Urin nachgewiesenen unveränderten Formoterols aus.
Nach einmaliger oraler Anwendung von 3H-Formoterol wurden 59–62% der Dosis im Urin und 32–34% im Stuhl nachgewiesen. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.
Daten zur Plasmakinetik und Exkretionsrate von Formoterol im Urin nach inhalativer Anwendung bei gesunden Probanden weisen auf eine biphasische Elimination mit einer terminalen Eliminationshalbwertzeit des (R,R)- und (S,S)-Enantiomers von 13,9 bzw. 12,3 Stunden hin. Die maximale Exkretion wird schnell innerhalb von 1,5 Stunden erreicht.
Etwa 6,4–8% der Dosis wurden in Form von unverändertem Formoterol im Urin nachgewiesen, wobei das (R, R)- und (S, S)-Enantiomer 40% bzw. 60% ausmachten.
Fluticasonpropionat/Formoterolfumarat-Kombination
Eine Reihe von Studien untersuchte die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat aus Flutiform im Vergleich zu den Einzelkomponenten bei gemeinsamer und separater Verabreichung.
Es sind sehr grosse Schwankungen sowohl innerhalb der als auch zwischen den Pharmakokinetik-Studien zu verzeichnen, allerdings zeigt sich ein allgemeiner Trend dahingehend, dass die systemische Exposition mit Fluticason und Formoterol aus der Fixkombination von Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat geringer ist als bei gemeinsamer Verabreichung der Einzelkomponenten.
Pharmakokinetische Äquivalenz zwischen Flutiform und den Monoprodukten der Einzelsubstanzen wurde nicht gezeigt. Vergleichende Langzeitdaten von Flutiform versus Fluticasonpropionat und Formoterolfumarat sind nicht verfügbar (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Absorption
Fluticasonpropionat
Nach Inhalation einer Einzeldosis von 250 µg Fluticasonpropionat in Form von 2 Sprühstössen Flutiform 125/5 µg wurde Fluticasonpropionat bei gesunden Probanden, denen zuvor Aktivkohle verabreicht wurde, schnell ins Plasma aufgenommen und erreichte innerhalb von 45 Minuten nach der Inhalation eine mittlere maximale Fluticason-Plasmakonzentration von 32,8 pg/ml. Bei Patienten mit Asthma, die Einzeldosen Fluticasonpropionat aus Flutiform erhielten, wurden unter 100/10 µg (2 Sprühstösse Flutiform 50/5 µg) und 250/10 µg (2 Sprühstösse Flutiform 125/5 µg) innerhalb von 20 Minuten und 30 Minuten mittlere maximale Plasmakonzentrationen von 15,4 pg/ml bzw. 27,4 pg/ml erzielt.
In Studien mit mehrfacher Anwendung an gesunden Probanden führten Flutiform-Dosen von 100/10 µg, 250/10 µg und 500/20 µg zu mittleren maximalen Fluticason-Plasmakonzentrationen von 21,4 pg/ml, 25,9 pg/ml bis 34,2 pg/ml bzw. 178 pg/ml. Die Daten für die Dosen mit 100/10 µg und 250/10 µg wurden durch Anwendung einer Druckgasinhalation, Suspension ohne Vorschaltkammer und die Daten für die Dosis 500/20 µg unter Anwendung einer Druckgasinhalation, Suspension mit Vorschaltkammer erhalten.
Die Verwendung einer Vorschaltkammer AeroChamber Plus® Flow-Vu® erhöht die mittlere systemische Bioverfügbarkeit (die der pulmonalen Resorption entspricht) von Fluticason gegenüber der Inhalation von Flutiform ohne Vorschaltkammer bei gesunden Probanden um 35%.
Formoterolfumarat
Nach einer Einzeldosis Flutiform bei gesunden Probanden führte eine Dosis von 20 µg Formoterolfumarat aus 2 Sprühstössen Flutiform 250/10 µg innerhalb von 6 Minuten nach der Inhalation zu einer mittleren maximalen Formoterol-Plasmakonzentration von 9,92 pg/ml. Nach mehrfacher Anwendung führten 20 µg Formoterolfumarat aus 2 Sprühstössen Flutiform 250/10 µg zu einer mittleren maximalen Formoterol-Plasmakonzentration von 34,4 pg/ml.
Die Verwendung einer Vorschaltkammer AeroChamber Plus® Flow-Vu® erniedrigt die mittlere systemische Bioverfügbarkeit von Formoterol gegenüber der Inhalation von Flutiform ohne Vorschaltkammer bei gesunden Probanden um 25%. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf die verminderte Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt bei Anwendung der Vorschaltkammer zurückzuführen, die dem erwarteten korrespondierenden Anstieg der pulmonalen Resorption entgegenwirkt.
Distribution
Es liegen derzeit keine Daten zur Plasmaproteinbindung von Fluticasonpropionat oder Formoterolfumarat speziell nach Inhalation von Flutiform vor.
Metabolismus
Es liegen derzeit keine Daten zur Metabolisierung von Fluticasonpropionat oder Formoterolfumarat speziell nach Inhalation von Flutiform vor.
Elimination
Fluticasonpropionat
Nach Inhalation von 2 Sprühstössen Flutiform 250/10 µg hat Fluticasonpropionat eine terminale Eliminationshalbwertzeit von etwa 14,2 h.
Formoterolfumarat
Nach Inhalation von 2 Sprühstössen Flutiform 250/10 µg hat Formoterolfumarat eine terminale Eliminationshalbwertzeit von etwa 6,5 h. Weniger als 2% einer Einzeldosis Formoterolfumarat aus Flutiform werden im Urin ausgeschieden.