Präklinische Daten

Die orale Verabreichung von Einzeldosen bei Mäusen und Ratten deutet auf eine relativ geringe akute Toxizität von Afatinib hin.
In Studien mit oraler Mehrfachgabe über bis zu 26 Wochen bei Ratten und 52 Wochen bei Minischweinen wurden die wesentlichen Wirkungen im Bereich von Haut (dermale Veränderungen, Epithelatrophie und Follikulitis bei Ratten), Gastrointestinaltrakt (Durchfall, Erosionen im Magen, Epithelatrophie bei Ratten und Minischweinen) und Urogenitaltrakt (bei Ratten und Minischweinen) festgestellt. Zum Teil traten diese Veränderungen bei relativen systemischen Expositionen unterhalb oder innerhalb des klinisch relevanten Bereichs auf. Ausserdem wurde bei beiden Spezies eine pharmakodynamisch vermittelte Epithelatrophie in verschiedenen Organen beobachtet.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Giotrif durchgeführt.
In einem Stamm des durchgeführten bakteriellen Mutagenitätstests (Ames) sowie bei zytotoxischen Konzentrationen im In-vitro-Chromosomenaberrationstest wurde eine schwach positive Reaktion auf Afatinib beobachtet. Da allerdings sowohl im Chromosomenaberrationstest in nicht-zytotoxischen Konzentrationen als auch im In-vivo-Mikrokerntest am Knochenmark, im In-vivo-Comet-Assay sowie in einem 4-wöchigen oralen In-vivo-Mutationstest an der Muta™-Maus kein mutagenes oder genotoxisches Potential nachgewiesen werden konnte, wird für Afatinib von keinem auf einem genotoxischen Mechanismus beruhendem karzinogenen Potential ausgegangen.
Reproduktionstoxizität
Aufgrund seines Wirkmechanismus verfügt Giotrif über ein reproduktionstoxikologisches Potential.
Allerdings ergaben die mit Afatinib durchgeführten Studien zur embryofetalen Entwicklung bis hin zu maternalletalen Dosen keine Hinweise auf Teratogenität. Die festgestellten Veränderungen beschränkten sich auf Skelettanomalien in Form von unvollständiger Verknöcherung/unverknöcherten Elementen (Ratte) sowie auf Aborte, reduziertes Gewicht der Feten sowie viszerale und dermale Veränderungen (Kaninchen). Die jeweilige systemische Gesamtexposition (AUC) lag entweder leicht über (2,2-Faches bei Ratten) oder unter (0,3-Faches bei Kaninchen) den entsprechenden Werten bei Patienten.
Obwohl hohe Konzentrationen in der Plazenta von Ratten gemessen wurden, war der diaplazentare Transfer limitiert. Einzig zum Zeitpunkt Tmax konnten relevante Konzentrationen in der Leber von Rattenembryos gemessen werden.
Radioaktiv markiertes Afatinib, das Ratten an Tag 11 der Laktation oral verabreicht wurde, konnte in hohen Mengen in der Milch der Muttertiere nachgewiesen werden.
Die durchschnittlichen Konzentrationen in der Milch lagen 1 Stunde und 6 Stunden nach der Applikation ungefähr um das 80- bzw. 150-Fache über der jeweiligen Konzentration im Plasma.
In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten mit oralen Dosen bis zur maximal verträglichen Dosis wurde kein signifikanter Einfluss auf die Fertilität festgestellt. Die bei männlichen und weiblichen Ratten erreichte systemische Gesamtexposition (AUC0-24) lag innerhalb oder unterhalb des bei Patienten beobachteten Bereichs (1,3-Faches bzw. 0,51-Faches).
Eine Studie an Ratten mit oraler Applikation bis zur maximal verträglichen Dosis ergab keinen signifikanten Einfluss auf die prä-/postnatale Entwicklung. Die Wirkungen beschränkten sich auf ein vermindertes Geburtsgewicht und eine reduzierte Gewichtszunahme der Nachkommen, jedoch ohne wesentliche Auswirkungen auf das Erreichen wichtiger Entwicklungsschritte, die sexuelle Reifung oder die Leistung in Verhaltenstests. Die höchste systemische Gesamtexposition (AUC0-24), die weiblichen Ratten erreicht werden konnte, lag unterhalb der bei Patienten beobachteten Exposition (0,23-Faches).
Phototoxizität
Auf Basis der Ergebnisse des durchgeführten In-vitro-3T3- Phototoxizitätstestes wurde geschlussfolgert, dass Giotrif ein phototoxisches Potential aufweist.