Präklinische Daten

Efavirenz war in den konventionellen Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.
Bei mit Efavirenz behandelten Ratten wurden keine foetalen Missbildungen beobachtet; bei Tagesdosen von 200 mg/kg wurde jedoch eine erhöhte foetale Resorption beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte bei trächtigen Ratten unter der obengenannten Efavirenzdosis entsprachen den Werten beim Menschen unter täglicher Einzeldosis von 600 mg. Bei trächtigen Kaninchen war Efavirenz bei einer täglichen Dosierung von 75 mg/kg weder teratogen noch embryotoxisch. Mit der verwendeten Dosierung wurden Plasmaspiegel entsprechend einer Dosis von 600 mg/Tag bei Erwachsenen und etwa halb so hohe AUC-Werte erreicht.
Efavirenz passiert nachweislich die Plazentaschranke bei Ratten, Kaninchen und Cynomolgus-Affen. Bei diesen Tierarten entsprachen die foetalen Efavirenzblutspiegel den im mütterlichen Blut gemessenen Werten.
Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.
Effekte auf die Leber wurden sowohl bei Ratten als auch bei Affen in niedrigen Dosierungen beobachtet. Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten, die zu circa um das 2fache höheren mittleren AUC-Werten führte, als sie bei Menschen unter der empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4 bis 13fach höheren Plasma AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kanzerogenitätsstudien zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, aber nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Kanzerogenitätsstudien an männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das kanzerogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.