Präklinische Daten

In einem toxikologischen Brückenstudienprogramm mit Ultibro Breezhaler wurden Invitro- und In-vivo-Untersuchungen der sicherheitsrelevanten Pharmakologie, Studien zur Toxizität nach 2-wöchiger Inhalation bei Ratten und Hunden, eine Studie zur Toxizität nach 13-wöchiger Inhalation bei Hunden und eine Inhalationsstudie zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten durchgeführt. In den pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit oder zur Toxizität bei mehrmaliger Dosierung bei Hunden wurde nach Verabreichung jeder Monotherapie und von Ultibro Breezhaler eine Beschleunigung der Herzfrequenz festgestellt. Sowohl die Grössenordnung als auch die Dauer der Auswirkungen von Ultibro Breezhaler auf die Herzfrequenz erhöhten sich im Vergleich zu den bei jeder Einzelsubstanz festgestellten Veränderungen additiv. In der 2-wöchigen Toxizitätsstudie bei Hunden waren die höchsten Indacateroldosen, die als Monotherapie oder im Ultibro Breezhaler -Kombinationspräparat verabreicht wurden, bei einigen Tieren mit einer vergleichbaren Inzidenz und Schwere von Läsionen im kardialen Papillarmuskel verbunden. Nach Anwendung von Ultibro Breezhaler im Rahmen der pharmakologischen Studie bei Hunden zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit wurden ausserdem Verkürzungen der PR-Zeit, der P-Welle und des QT-Intervalls festgestellt, die eine Erhöhung der Herzfrequenz und eine Reduzierung des systolischen und diastolischen Blutdrucks widerspiegelten. Eine Schätzung der Sicherheitsgrenze beruht auf Papillarmuskelläsionen im Herz von Hunden als empfindlichster Spezies. Der NOAEL von 0.386/0.125 mg/kg/Tag (Indacaterol/Glycopyrronium) in der 13-wöchigen Toxizitätsstudie war nicht mit Herzläsionen assoziiert. Ausgehend von den mittleren AUC0-24 Std.-Werten entspricht dieser Wert systemischen Konzentrationen der beiden Einzelsubstanzen, die etwa 64- bzw. 59-mal höher sind als bei Anwendung von 110/50 µg (Indacaterol/Glycopyrronium) beim Menschen.
Informationen über Indacaterol
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Auswirkungen von Indacaterol, wie sie bei Toxizitätsstudien an Hunden beobachtet wurden, bezogen sich überwiegend auf das Herzkreislaufsystem und umfassten Tachykardie, Arrhythmien und Läsionen des Herzmuskels. Bei diesen Auswirkungen handelt es sich um bekannte pharmakologische Effekte, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind. Während einer chronischen Toxizitäts-studie in Hunden wurden erhöhte Kreatinin-Konzentrationen im Blut festgestellt, doch weder in dieser noch in irgendeiner anderen Studie gab es andere Ergebnisse, die auf eine veränderte Nierenfunktion hindeuten. Sonstige relevante Folgeerscheinungen, die bei Toxizitätsstudien mit Wiederholungsgabe festgestellt wurden, waren eine leichte Reizung der oberen Atemwege bei Ratten, d.h. Rhinitis und Epithelveränderungen der Nasenhöhle und des Larynx. Alle diese Befunde wurden nur bei solchen Anwendungskonzentrationen festgestellt, welche die maximalen, beim Menschen angewendeten Konzentrationen in ausreichendem Mass überschritten, um für die klinische Anwendung von geringer Relevanz zu sein.
Unerwünschte Effekte hinsichtlich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, der embryonalen/fetalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung waren lediglich bei Dosen über dem 500-Fachen der beim Menschen empfohlenen maximalen Inhalationstagesdosis von 150 µg (auf Basis des AUC0-24 Std.) festzustellen. Diese Effekte, d.h. eine erhöhte Häufigkeit des Auftretens einer Skelettveränderung, traten bei Kaninchen auf. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Das karzinogene Potenzial von Indacaterol wurde in einer 2-jährigen Inhalationsstudie bei Ratten und in einer 26-wöchigen Studie bei transgenen Mäusen geprüft. Bei der Ratte führte die lebenslange Behandlung mit einer 30-mal höheren Dosis als die Tagesdosis von 150 µg beim Menschen (auf Basis des AUC0-24 Std.) zu einem vermehrten Auftreten gutartiger ovarieller Leiomyome und einer fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur. Der Anstieg der Inzidenz von Leiomyomen im Genitaltrakt weiblicher Ratten wurde in ähnlicher Weise auch bei anderen beta2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Gabe von Indacaterol in einer etwa 103-mal höheren Dosis als der von Patienten angewendeten Dosis von 150 µg einmal täglich (auf Basis des AUC0-24 Std.) über 26 Wochen keine Anzeichen auf Tumorigenität beobachtet.
Informationen über Glycopyrronium
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, der Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die in den Toxizitätsstudien mit mehrmaliger Dosisinhalation aufgetretenen Effekte waren einer Verstärkung der erwarteten pharmakologischen Wirkung von Glycopyrronium oder einer leichten lokalen Reizung zuzuschreiben, beispielsweise leichte bis moderate Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden und eine Reihe reversibler Veränderungen bei Ratten und Hunden in Zusammenhang mit reduzierten Sezernierungen aus den Speichel-, Tränen- und Harder-Drüsen und im Pharynx. In chronischen Studien mit anderen muskarinischen Antagonisten bei der Ratte sind Eintrübungen der Linse aufgetreten; allerdings gelten diese als speziesspezifische Veränderungen mit begrenzter Relevanz für die therapeutische Anwendung bei Patienten. Bei Ratten wurden in den Atemwegen degenerative/regenerative Veränderungen und in der Nasenhöhle und im Larynx Entzündungen festgestellt, die mit einer leichten lokalen Reizung korrelieren. Bei Ratten gab es ausserdem minimale epitheliale Veränderungen an der bronchioloalveolären Übergangszone in der Lunge, die als leichte adaptive Reaktion gelten. Sämtliche dieser Befunde wurden bei solchen Anwendungskonzentrationen festgestellt, die die maximalen, beim Menschen angewendeten Konzentrationen in ausreichendem Mass überschritten; daher wird ihnen eingeschränkte Relevanz in der klinischen Anwendung zugeschrieben.
Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder clastogenes Potenzial von Glycopyrronium. Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung bei transgenen Mäusen und mit inhalativer Verabreichung bei Ratten ergaben bei systemischen Konzentrationen (AUC0-24 Std.) des ungefähr 53-Fachen (Mäuse) bzw. des 75-Fachen (Ratten) der Patientendosis von 50 µg einmal täglich keine Hinweise auf Karzinogenität.
Die veröffentlichten Daten über Glycopyrronium geben keinen Anlass zu Bedenken hinsichtlich einer Reproduktionstoxizität. Bei Ratten oder Kaninchen war Glycopyrronium nach inhalativer Verabreichung nicht teratogen. Reproduktionsstudien bei Ratten und andere Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen lieferten keinen Anlass für Bedenken in Bezug auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung.
Bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden fand keine signifikante Durchdringung der Plazentabarriere von Glycopyrronium und seinen Metaboliten statt. Glycopyrronium (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden und erreichte dort bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im Blut des laktierenden Tiers.