Pharmakokinetik

Absorption
Umeclidinium
Nach der Verabreichung von Umeclidinium durch Inhalation bei gesunden Probanden wurde die Cmax nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit des inhalierten Umeclidiniums betrug im Mittel 13% der Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach Verabreichung wiederholter Dosen von inhaliertem Umeclidinium war das Gleichgewicht (Steady State) nach etwa 10 Tagen mit einer 1,5- bis 2-fachen Akkumulation.
Vilanterol
Nach der Verabreichung von Vilanterol durch Inhalation bei gesunden Probanden wurde die Cmax nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit des inhalierten Vilanterols betrug 27% der Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach Verabreichung wiederholter Dosen von inhaliertem Vilanterol war das Gleichgewicht (Steady State) innerhalb von 6 Tagen mit bis zu 2,4-facher Akkumulation erreicht.
Distribution
Umeclidinium
Nach intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen 86 Liter. Die Bindung an Plasmaproteine in vitro erreichte 89% in menschlichem Plasma.
Vilanterol
Nach intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen 165 Liter. Die Bindung an Plasmaproteine in vitro erreichte 94% in menschlichem Plasma.
Metabolismus
Umeclidinium
In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium hauptsächlich durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert wird und ein Substrat des Transporters P-Glycoprotein (P-gp) ist. Die primären metabolischen Wege des Umeclidiniums sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), wonach eine Konjugation erfolgt (Glukuronidierung usw.), aus der eine Reihe von Metaboliten mit reduzierter oder noch unbekannter pharmakologischer Aktivität hervorgeht. Die systemische Metabolitenexposition ist gering.
Die Pharmakokinetik von Umeclidinium im Gleichgewicht (Steady State) wurde bei gesunden Probanden mit CYP2D6-Mangel (langsame Metabolisierer) untersucht. Bei einer 8-fach erhöhten Dosis wurde keine Wirkung auf die AUC oder die Cmax von Umeclidinium festgestellt. Bei einer 16-fach erhöhten Dosis wurde eine ca. 1,3-fache Erhöhung der AUC, aber keine Auswirkung auf die Cmax des Umeclidiniums beobachtet.
Vilanterol
In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol hauptsächlich durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird und ein Substrat des Transporters P-Glycoprotein (P-gp) ist. Die primären metabolischen Wege bestehen in einer O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit deutlich reduzierter Beta1- und Beta2-agonistischen Aktivität. Laut einer Studie mit Radiomarkierung beim Menschen sprechen die metabolischen Profile im Plasma nach oraler Verabreichung von Vilanterol für einen hohen First-Pass-Metabolismus. Die systemische Metabolitenexposition ist gering.
Elimination
Umeclidinium
Die Plasmaclearance nach einer intravenösen Verabreichung betrug 151 l/h. Nach intravenöser Verabreichung wurden ca. 58% der verabreichten radiomarkierten Dosis innerhalb von 192 Stunden nach der Verabreichung in den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung im Harn erreichte innerhalb von 168 Stunden 22% der verabreichten radiomarkierten Dosis. Nach intravenöser Verabreichung liess die im Zusammenhang mit dem Medikament erfolgte Substanzausscheidung in den Fäzes auf eine Sekretion mit der Gallenflüssigkeit schliessen. Nach oraler Verabreichung bei gesunden männlichen Probanden wurde innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung die totale Radioaktivität primär in den Fäzes ausgeschieden (92% der verabreichten radiomarkierten Dosis). Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis wurde im Harn ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Absorption nach oraler Verabreichung hindeutet. Nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage betrug die Eliminationshalbwertszeit von Umeclidinium im Plasma durchschnittlich 19 Stunden, wobei im Gleichgewichtszustand 3% bis 4% der unveränderten Substanz im Harn ausgeschieden wurden.
Vilanterol
Die Plasmaclearance von Vilanterol nach intravenöser Verabreichung betrug 108 l/h. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Vilanterol zeigte die Massenverteilung 70% der Radioaktivität im Harn und 30% in den Fäzes. Die primäre Elimination von Vilanterol erfolgte durch den Metabolismus, gefolgt von der Ausscheidung der Metaboliten in Harn und Fäzes. Nach inhalativer Verabreichung von Vilanterol über 10 Tage betrug die Eliminationshalbwertszeit durchschnittlich 11 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte für Umeclidinium und für Vilanterol, dass die Pharmakokinetik bei COPD-Patienten ab 65 Jahren und bei jüngeren Patienten vergleichbar ist.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ergab sich kein Nachweis einer erhöhten systemischen Umeclidinium- oder Vilanterolexposition (Cmax und AUC).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) ergab sich kein Nachweis einer erhöhten systemischen Umeclidinium- oder Vilanterolexposition (Cmax und AUC).
Sonstige besondere Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass keine Dosisanpassung von Umeclidinium oder Vilanterol aufgrund des Alters, der Rasse, des Geschlechts, der Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden oder des Gewichts erforderlich ist. Eine Studie mit langsamen CYP2D6-Metabolisierern erbrachte keinen Nachweis einer Auswirkung des genetischen CYP2D6-Polymorphismus auf die systemische Umeclidiniumexposition.