Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Idelalisib induzierte eine Lymphozytendepletion in Milz, Thymus, Lymphknoten und darmassoziiertem lymphatischem Gewebe. In der Regel waren B-Lymphozyten-reiche Areale häufiger betroffen als T-Lymphozyten-reiche Areale. Bei Ratten hat Idelalisib das Potenzial, die T-Zell-abhängige Antikörper-Antwort zu hemmen. Jedoch kam es durch Idelalisib zu keiner Hemmung der üblichen Wirtsreaktion auf Staphylococcus aureus und zu keiner Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid. Es ist nicht davon auszugehen, dass Idelalisib eine ausgeprägte immunsuppressive Aktivität hat.
Idelalisib induzierte entzündliche Veränderungen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. In Studien, die bis zu 4 Wochen dauerten, wurden bei Ratten und Hunden bei einer Exposition, die dem 7- bzw. 5fachen der Exposition beim Menschen auf Grundlage der AUC entsprach, Lebernekrosen beobachtet. Erhöhungen der Transaminase-Werte im Serum korrelierten mit Lebernekrosen bei Hunden, wurden bei Ratten aber nicht beobachtet. In Studien, die 13 Wochen und länger dauerten, wurden bei Ratten oder Hunden keine Leberfunktionsstörungen oder chronische Erhöhung der Transaminase-Werte beobachtet.
Genotoxizität
Idelalisib hat keine Mutationen im Ames-Test induziert, war nicht klastogen im Invitro-Chromosomenaberrationstest mit Lymphozyten aus menschlichem peripherem Blut und hat keine Genotoxizität im Invivo-Mikronukleus-Test an Ratten gezeigt.
Kanzerogenität
Das kanzerogene Potenzial von Idelalisib wurde in einer 26-wöchigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Idelalisib war nicht kanzerogen bei einer Exposition in Mäusen von bis zu 1,4-/7,9-fach (männlich/weiblich) im Vergleich zu der Exposition bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, die die empfohlene Dosierung von 150 mg zweimal täglich erhielten. Eine dosisabhängige Zunahme von Inselzell Pankreastumoren wurde mit einer niedrigen Inzidenz in männlichen Ratten beobachtet, bei einer Exposition von bis zu 0,4-fach verglichen mit der Humanexposition bei der empfohlenen Dosierung. Ein vergleichbarer Befund wurde bei weiblichen Ratten bei 0,62-fachem Expositionsspielraum nicht beobachtet.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden eine erhöhte Häufigkeit von Abgängen nach der Implantation, Fehlbildungen (Fehlen der kaudalen Wirbel und in einigen Fällen auch der sakralen Wirbel), skelettale Anomalien und geringeres fetales Körpergewicht beobachtet. Fehlbildungen wurden bei Expositionen, die mindestens dem 12fachen der Exposition beim Menschen auf Grundlage der AUC entsprachen, beobachtet. Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung bei einer zweiten Spezies wurden nicht untersucht.
Eine Degeneration der Samenkanälchen in den Hoden wurde in Studien, die 2 bis 13 Wochen dauerten, nach wiederholter Gabe bei Hunden und Ratten beobachtet, aber nicht in Studien, die 26 Wochen und länger dauerten. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde ein vermindertes Gewicht der Nebenhoden und Hoden festgestellt. Es wurden jedoch keine unerwünschten Wirkungen auf Paarungs- oder Fertilitätsparameter und keine Störung oder Verlust der Spermatogenese festgestellt. Die Fertilität weiblicher Ratten wurde nicht beeinflusst.
Phototoxizität
Die Untersuchung des phototoxischen Potenzials im Invitro-3T3-NRU-Phototoxizitätstest ergab keine schlüssigen Ergebnisse für Idelalisib, während der Hauptmetabolit GS-563117 als potenziell phototoxisch eingestuft wurde. Es besteht das potenzielle Risiko, dass Idelalisib mittels seines Hauptmetaboliten GS-563117 bei behandelten Patienten eine Photosensitivität bzw. Phototoxizität verursachen kann.