Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Infektionen
Die Behandlung mit Zydelig sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine aktuelle systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion nicht eingeleitet werden.
Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalievirus, Herpes Zoster, Herpes Simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
Unter Idelalisib sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, darunter opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV). Daher müssen alle Patienten über die gesamte Dauer der Behandlung mit Zydelig und über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten nach Behandlungsende prophylaktisch gegen eine PJP behandelt werden. Die Dauer der Prophylaxe nach der Behandlung sollte sich nach der klinischen Beurteilung richten, wobei Risikofaktoren des Patienten wie die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und eine länger andauernde Neutropenie berücksichtigt werden können.
Die Patienten sollten über die gesamte Dauer der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Atemwegserkrankungen überwacht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, neu auftretende Atemwegssymptome unverzüglich zu melden.
Bei Patienten mit positiver CMV-Serologie zu Beginn der Behandlung mit Zydelig oder anderen Hinweisen auf eine CMV-Infektion in der Vorgeschichte ist eine regelmässige klinische Untersuchung und Laborüberwachung auf eine CMV-Infektion notwendig. Patienten mit einer CMV-Virämie, bei denen keine entsprechenden klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion vorliegen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine CMV-Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Zydelig erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Wenn der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Zydelig höher eingeschätzt wird als die Risiken, sollte eine vorbeugende CMV-Therapie erwogen werden.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zydelig entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis-B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
Es wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) berichtet nach der Anwendung von Idelalisib im Zusammenhang mit vorausgegangenen oder gleichzeitig angewendeten immunsuppressiven Therapien, die mit PML in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Anzeichen und Symptomen oder Verhaltensauffälligkeiten sollten Ärzte eine PML bei der Differenzialdiagnose in Betracht ziehen. Bei Verdacht auf eine PML sollten geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sollten eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Massnahmen im Hinblick auf eine PML in Erwägung gezogen werden, einschliesslich einer vorzugsweise kontrastverstärkten MRT-Untersuchung, eines Tests der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Untersuchungen. Die Behandlung muss bei Patienten mit bestätigter PML permanent abgebrochen werden.
Neutropenie
Bei mit Idelalisib behandelten Patienten sind behandlungsbedingte Neutropenien vom Schweregrad 3 oder 4 einschliesslich febriler Neutropenien aufgetreten. Bei allen Patienten sollte in den ersten 6 Monaten der Zydelig-Therapie mindestens alle 2 Wochen das Blutbild bestimmt werden, während die Bestimmung bei Patienten mit einer ANZ von weniger als 1000 pro mm3 mindestens einmal wöchentlich erfolgen sollte.
Hepatotoxizität
In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST- Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 (> 5 x oberer Normwert) aufgetreten. Es gab ebenfalls Berichte über hepatozelluläre Schäden inklusive Leberversagen. Erhöhte Lebertransaminasen traten in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung auf und waren bei Unterbrechung der Anwendung reversibel. Bei Patienten, die die Behandlung mit Idelalisib mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen haben, kam es bei 26% zu einem erneuten Anstieg der ALT/AST-Werte. Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der ALT/AST-Werte des Schweregrads 3 oder 4 vorliegt, und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden, sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder niedriger zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3 x oberer Normwert).
Die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte müssen bei allen Patienten alle 2 Wochen in den ersten 3 Behandlungsmonaten bestimmt werden, danach wenn klinisch angezeigt. Wenn eine Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte vom Schweregrad 2 oder höher auftritt, müssen die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte der Patienten wöchentlich überwacht werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind.
Diarrhö/Colitis
Fälle von schwerer Colitis, die in Zusammenhang mit dem Arzneimittel standen, traten relativ spät (mehrere Monate) nach Behandlungsbeginn auf. Diese Fälle gingen zuweilen mit einer schnellen Verschlechterung einher, klangen jedoch innerhalb weniger Wochen nach Unterbrechung der Anwendung und zusätzlicher symptomatischer Behandlung (z.B. anti-inflammatorische Wirkstoffe wie enteral angewendetes Budesonid) wieder ab.
Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in der Vorgeschichte vor.
Pneumonitis und organisierende Pneumonie
Fälle von Pneumonitis und organisierender Pneumonie (davon einige mit tödlichen Folgen) wurden mit Idelalisib gemeldet. Bei Patienten mit schwerwiegenden pulmonalen Ereignissen, sollte Zydelig unterbrochen und der Patient auf eine erklärende Ätiologie untersucht werden. Falls eine mittelgradige oder schwere symptomatische Pneumonitis oder organisierende Pneumonie diagnostiziert wird, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet und die Behandlung mit Zydelig dauerhaft abgebrochen werden.
Schwere Hautreaktionen
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systematic symptoms, DRESS) sind unter Idelalisib aufgetreten. Es wurden Fälle von SJS und TEN mit tödlichen Folgen berichtet, bei denen Idelalisib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wurde. Ein möglicher Zusammenhang mit Idelalisib konnte nicht ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN (beruhend auf dem Erscheinen von Hautausschlag mit Schleimhautläsionen verschiedener Lokalisation, insbesondere in der Mundhöhle, verbunden mit Allgemeinsymptomen) oder DRESS (grossflächiger Hautausschlag mit Lymphadenopathie und Fieber), sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen und der Patient entsprechend behandelt werden. Wenn die Diagnose SJS, TEN oder DRESS bestätigt wird, muss Idelalisib dauerhaft abgebrochen werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Exposition bei dieser Patientenpopulation erhöht ist.
Chronische Hepatitis
Idelalisib wurde bei Patienten mit chronischer, aktiver Hepatitis, einschliesslich viraler Hepatitis, nicht untersucht. Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Zydelig bei Patienten mit aktiver Hepatitis.
Schutzimpfungen
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Zydelig wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
Patienten, die mit Zydelig behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen.
Phototoxizität
Es besteht das potenzielle Risiko, dass Idelalisib mittels seines Hauptmetaboliten GS-563117 bei behandelten Patienten eine Photosensitivität bzw. Phototoxizität verursachen kann.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Idelalisib und 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Verhütungsmethode anwenden, da derzeit nicht bekannt ist, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzt.
Hilfsstoffe
Zydelig 150 mg und Zydelig 100 mg enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. Zydelig ist nahezu «natriumfrei».
Zydelig 100 mg Filmtabletten enthalten den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.