Präklinische Daten

Eine Netzhautdegeneration wurde nach wiederholter Safinamid-Gabe bei Nagern beobachtet, die einer systemischen Exposition ausgesetzt waren, die unterhalb der erwarteten systemischen Exposition bei Patienten liegt, denen die maximale therapeutische Dosis gegeben wird. Bei Affen wurde trotz höherer systemischer Exposition als bei Nagern oder bei Patienten, die die maximale Humandosis erhielten, keine Netzhautdegeneration beobachtet. Langzeitstudien an Tieren haben Konvulsionen gezeigt (1,6- bis 12,8-Faches der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der Plasma-AUC). Leberhypertrophie und Fetteinlagerungen wurden nur in der Leber bei Nagern bei Expositionen, die der Exposition des Menschen ähnlich sind, beobachtet. Eine vorwiegend in der Lunge auftretende Phospholipidose wurde bei Ratten (bei Expositionen, die der Exposition des Menschen ähnlich sind) und bei Affen (bei 12,8-mal höheren Expositionen als die Exposition beim Menschen) beobachtet.
Mutagenität und Kanzerogenität
Safinamid zeigte in in-vivo- und in mehreren in-vitro-Systemen mit Bakterien oder Zellen von Säugern kein genotoxisches Potential.
Die Resultate aus Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben in Verbindung mit Safinamid bei einer systemischen Exposition des jeweils 2,3- bis 4,0-Fachen der antizipierten systemischen Exposition bei Patienten, die die maximale therapeutische Dosis erhielten, keinen Anhalt für ein tumorigenes Potential.
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien bei weiblichen Ratten zeigten bei Expositionen von mehr als dem 3-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine verringerte Anzahl von Einnistungen und Gelbkörpern. Männliche Ratten zeigten bei Expositionen über dem 1,4-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine geringfügig abnorme Morphologie und eine verringerte Geschwindigkeit von Spermienzellen, die sich jedoch nicht auf die Fertilität der männlichen Ratten auswirkten.
Bei Studien an Ratten und Kaninchen zur embryo-fötalen Entwicklung wurden bei Safinamid-Expositionen des 2- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen Missbildungen induziert. Die Kombination aus Safinamid und Levodopa/Carbidopa führte in den Studien zur embryo-fötalen Entwicklung zu additiven Wirkungen mit einer höheren Inzidenz von fötalen Skelettanomalien als bei der Behandlung mit nur jeweils einem der Wirkstoffe.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden bei Dosen, die der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, Mortalität der Jungtiere, Fehlen von Milch im Bauch und neonatale Lebertoxizität beobachtet. Toxische Wirkungen auf die Leber und Begleitsymptome wie Gelb-/Orangefärbung von Haut und Schädel bei Jungtieren, die während des Säugens Safinamid ausgesetzt waren, werden hauptsächlich durch die Exposition im Uterus vermittelt, während die Exposition über die Muttermilch nur eine geringe Auswirkung hatte.