Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06BC01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Xanthin-Derivate
Wirkmechanismus
Pharmakodynamik
Coffein ist von seiner Struktur her mit den Methylxanthinen Theophyllin und Theobromin verwandt.
Ein Grossteil seiner Wirkungen ist der Antagonisierung der Adenosinrezeptorwirkung über die Rezeptorsubtypen A1 als auch A2A, zuzuschreiben, die in Rezeptorbindungstests nachgewiesen und in Konzentrationen beobachtet wurden, die im Bereich derer lagen, die in der therapeutischen Anwendung für diese Indikation erreicht wurden.
Coffein wirkt hauptsächlich als ZNS-Stimulans. Darauf beruht auch die Wirkung von Coffein bei der Frühgeborenenapnoe, für die verschiedene der Wirkung zugrundeliegende Mechanismen vorgeschlagen wurden: (1) Stimulation des Atemzentrums, (2) Erhöhung der Minutenventilation, (3) Absenkung der Hyperkapnieschwelle, (4) gesteigerte Hyperkapnieantwort, (5) Erhöhung des Skelettmuskeltonus, (6) Verminderung der Zwerchfellerschöpfung, (7) Erhöhung der Stoffwechselrate und (8) Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Coffeincitrat wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie bewertet, in der Coffeincitrat mit Plazebo bei 85 Frühgeborenen (Gestationsalter 28 bis <33 Wochen) mit Frühgeborenenapnoe verglichen wurde. Die Kinder erhielten als Initialdosis 20 mg/kg Coffeincitrat intravenös. Daran anschliessend wurde eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Coffeincitrat entweder intravenös oder oral (über eine Ernährungssonde) über bis zu 10-12 Tagen gegeben. Das Prüfprotokoll erlaubte es, Kinder mit einer offenen Coffeincitratbehandlung zu «retten» wenn deren Apnoe unbeherrschbar blieb. In diesem Fall erhielten die Kinder eine zweite Initialdosis von 20 mg/kg Coffeincitrat nach der Behandlung an Tag 1 und vor der Behandlung an Tag 8.
Unter der Coffeincitratbehandlung gab es mehr Tage ohne jede Apnoe (3,0 Tage versus 1,2 Tage für Plazebo; p=0,005); auch gab es einen höheren Prozentsatz von Patienten ohne Apnoeanfälle für >8 Tage (Coffein 22% versus Plazebo 0%).
Eine neuere, gross angelegte Plazebo-kontrollierte Multizenterstudie (n=2006) untersuchte die kurz- und langfristigen (18-21 Monate) Behandlungsergebnisse von mit Coffeincitrat behandelten Frühgeborenen. Die in die Behandlung mit Coffeincitrat randomisierten Frühgeborenen erhielten eine intravenöse Initialdosis von 20 mg/kg und im Anschluss daran eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg/kg. Bei persistierender Apnoe konnte die tägliche Erhaltungsdosis auf maximal 10 mg/kg Coffeincitrat erhöht werden. Die Erhaltungsdosen wurden wöchentlich auf Veränderungen im Körpergewicht angepasst und konnten in Form einer Lösung zum Einnehmen gegeben werden, sobald für das Kind eine komplett enterale Ernährung verträglich war. Die Coffeintherapie reduzierte die Rate der bronchopulmonalen Dysplasie [Odds Ratio (95% KI) 0,63 (0,52 bis 0-76)] und verbesserte die Überlebensrate ohne bleibende neurologische Behinderung [Odds Ratio (95% KI) 0,77 (0,64 bis 0,93)].
Die Grössenordnung und Ausrichtung der Coffeinwirkung auf Tod und Behinderung war je nach Grad der Atemunterstützung, die die Kinder bei der Randomisierung benötigten, unterschiedlich und deutete auf einen grösseren Nutzen für die atemunterstützten Kinder hin [Odds Ratio (95% KI) für Tod und Behinderung, siehe Tabelle unten].
Tod oder Behinderung nach Untergruppe der Atemunterstützung bei Eintritt in die Studie