Pharmakokinetik

Absorption
Oral gegebenes Silodosin wird gut resorbiert, wobei die Resorption im therapeutischen Dosisbereich von 4-8 mg QD dosisproportional erfolgt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach nüchterner Gabe innerhalb von 0.5 -1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beläuft sich auf ca. 32%.
Nahrungsaufnahme führte zu einer Verminderung der Cmax um rund 30% und einer Erhöhung der tmax um etwa 1 Stunde, hatte aber nur einen geringen Einfluss auf die AUC.
Bei gesunden männlichen Probanden (n=16) mit einem mittleren von Alter 55±8 Jahren wurden nach oraler Anwendung von 8 mg einmal täglich, unmittelbar nach dem Frühstück über einen Zeitraum von 7 Tagen, die folgenden pharmakokinetischen Parameter ermittelt: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 Stunden (Bereich: 1,0-3,0), AUC 433±286 ng•h/ml. Silodosin und seine Metaboliten erreichten nach Gabe von 8 mg einmal täglich innerhalb von 7 Tagen den Steady State.
Distribution
Silodosin hat ein Verteilungsvolumen von 49.5 L und wird zu 96% an Plasmaproteine gebunden. Es verteilt sich nicht in den Blutzellen.
Die Proteinbindung des Silodosin-Glucuronids liegt bei 92%.
Metabolismus
Silodosin wird in grossem Umfang durch Glucuronidierung (UGT2B7), Alkohol- und Aldehyddehydrogenase sowie Oxidation (hauptsächlich CYP3A4) metabolisiert. Von den beiden Hauptmetaboliten im Plasma hat das Glucuronidkonjugat von Silodosin (KMD-3213G) in vitro etwa 1/8 der pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz, während das Carboxylsäurederivat (KMD-3293) keine nennenswerte pharmakologische Aktivität zeigt. Das Glucuronidkonjugat besitzt eine Halbwertszeit von mindestens 24 Stunden und erreicht ungefähr viermal so hohe Plasmakonzentrationen wie Silodosin. Die Plasmakonzentrationen und die Halbwertszeit des Carboxylsäurederivats sind der Muttersubstanz ähnlich.
Elimination
Sieben Tage nach oraler Gabe von 14C-markiertem Silodosin wurden ca. 33,5% der Radioaktivität im Urin und 54,9% in den Fäzes wiedergefunden. Die Clearance von Silodosin lag bei etwa 10L/h. Silodosin wird hauptsächlich in metabolisierter Form ausgeschieden, im Urin liegen nur sehr geringe Konzentrationen der unveränderten Substanz vor. Die terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz bzw. ihres Glucuronids beläuft sich auf rund 13 bzw. >24 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Einzeldosisstudie war die Pharmakokinetik von Silodosin bei neun Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores von 7 bis 9) im Vergleich zu neun gesunden Probanden unverändert. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Studie ist Vorsicht angebracht, da die Patienten normale biochemische Werte aufwiesen, was auf eine normale metabolische Funktion schliessen lässt, und ihre Leberfunktionsstörung nur nach Massgabe von Aszites und hepatischer Enzephalopathie als mittelschwer eingestuft wurde.
Die Pharmakokinetik von Silodosin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Einzeldosisstudie waren Cmax und AUC von freiem Silodosin bei Patienten mit leichter (n=8) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=8) im Vergleich zu Nierengesunden (n=8) im Durchschnitt um den Faktor 1,6 bzw. 1,7 erhöht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n=5) war die Cmax um den Faktor 2,2, die AUC um den Faktor 3,7 erhöht. Auch die Exposition gegenüber den Hauptmetaboliten, Silodosin-Glucuronid und KMD-3293, war erhöht.
Ältere Patienten
Die Exposition gegenüber Silodosin und seinen Hauptmetaboliten verändert sich mit zunehmendem Alter nicht, auch nicht bei Patienten über 75 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Silodosin wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.