Präklinische Daten

Effekte in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die im Vergleich mit der beim Menschen maximalen Exposition als signifikant höher galten, was auf eine wahrscheinlich geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet. Bei hohen oralen Dosen in Ratten und Hunden war Neurotoxizität das hauptsächliche Sicherheitsrisiko.
Karzinogenität
Eine zweijährige orale Karzinogenitätsstudie bei Ratten zeigte keine erhöhte Tumorrate bei Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag. Bei dieser Dosierung entspricht die Plasmaexposition (AUC) bei Tieren mindestens dem 282-Fachen der Exposition bei lokaler Anwendung beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung. Bei der höheren Dosierung von 9 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von haepatozellulären Adenomen in männlichen Tieren mit unbekannter klinischer Relevanz beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit dermaler Anwendung von Ivermectin 10 mg/g Crème in Mäusen zeigte keine erhöhte Tumorrate. Bei dieser Dosierung entsprach die Exposition (AUC) in Mäusen dem 352-Fachen der Exposition beim Menschen bei der maximalen humanen Dosierungsempfehlung.
Reproduktionstoxizität
Bei Sprague Dawley-Ratten gab es keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität nach einer Behandlung mit Ivermectin bei oralen Dosen von bis zu 9 mg/kg/Tag, ausser einer Verlängerung der precoitalen Periode bei der höchsten Dosis.
Reproduktionstoxizitätsstudien nach oraler Verabreichung von Ivermectin zeigten teratogene Effekte bei Ratten bei 12 mg/kg/Tag (Gaumenspalten) und bei Kaninchen bei 4,5 mg/kg/Tag (Handwurzelflexuren). Bei NOAEL betrug die Exposition (AUC) bei trächtigen Weibchen mindestens das 70-Fache der klinischen Exposition.
Eine prä- und postnatale Entwicklungsstudie an Ratten mit oraler Gabe bis zu 4 mg/kg/Tag zeigte eine erhöhte neonatale Sterblichkeit bei Dosen von ≥2 mg/kg/Tag sowie Entwicklungsverzögerungen bei allen Dosen.
Die neonatale Toxizität nach oraler Gabe bei Ratten wies keinen Zusammenhang mit der intrauterinen Exposition auf, wohl aber mit der postnatalen Exposition über die Muttermilch. Diese führte zu hohen Ivermectin-Konzentrationen in Plasma und Gehirn der Nachkommen.
Genotoxizität
Ivermectin zeigte keine mutagene Wirkung in vitro (Ames- und Maus-Lymphoma-Test) und war in einem in vivo Mikronukleus-Test an Ratten nicht klastogen.
Lokale Toleranz
Ivermectin 1% Creme war reizend für die Haut in Kaninchen unter okklusiven Bedingungen, zeigte aber generell eine gute Hautverträglichkeit nach wiederholter dermaler Applikation an Mäusen, Ratten und Minipigs. Haut- bzw. Photosensibilisierung ist nicht auszuschliessen. Das Phototoxizitätspotenzial kann allerdings als gering beurteilt werden.