Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung spaltet sich Entresto in Sacubitril, das weiter zu LBQ657 verstoffwechselt wird, und in Valsartan auf. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden nach 0,5 Stunden, 2 Stunden bzw. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartan wird auf ≥60 % bzw. 23 % geschätzt.
Das in Entresto enthaltene Valsartan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Valsartan in anderen vermarkteten Tablettenformulierungen auf; 25.7 mg, 51.4 mg bzw. 102.8 mg Valsartan in Entresto entsprechen jeweils 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Valsartan in anderen auf dem Markt erhältlichen Tablettenformulierungen.
Nach zweimal täglicher Gabe von Entresto werden die Steady-state von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan nach 3 Tagen erreicht. Im Steady-state kommt es zu keiner signifikanten Akkumulation von Sacubitril und Valsartan, während sich LBQ657 um das 1,6-Fache akkumuliert.
Die Verabreichung von Entresto mit Nahrung hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Sacubitril, LBQ657 und Valsartan. Auch wenn es bei einer Verabreichung von Entresto mit Nahrung zu einer Verringerung der Exposition gegenüber Valsartan kommt, ist dieser Rückgang nicht mit einer klinisch signifikanten Minderung der therapeutischen Wirkung assoziiert. Entresto kann daher unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Distribution
Entresto bindet zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (94 % - 97 %). Ein Vergleich der Plasma- und ZSF-Exposition ergab, dass LBQ657 die Blut-Hirn-Schranke in begrenztem Ausmass (0,28 %) überwindet. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Entresto liegt zwischen 107,8 l und 157,4 l.
Metabolismus
Sacubitril wird durch Esterasenaktivität rasch zu LBQ657 umgewandelt, wobei LBQ657 nicht in bedeutendem Umfang weiter metabolisiert wird. Valsartan wird minimal metabolisiert, da lediglich ca. 20 % der Dosis als Metaboliten wiedergewonnen werden. Im Plasma wurde ein Hydroxylmetabolit in geringer Konzentration (< 10 %) nachgewiesen. Da die Metabolisierung von Sacubitril und Valsartan nur zu einem geringen Teil über das CYP-450-Enzymsystem erfolgt, sind bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Wirkstoffen, die das CYP-450-Enzymsystem beeinflussen, keine Wirkungen auf die Pharmakokinetik zu erwarten.
Elimination
Nach oraler Verabreichung wird Sacubitril zu 52 - 68 % (hauptsächlich als LBQ657) und Valsartan und seine Metaboliten zu ~13 % über den Urin ausgeschieden; 37 - 48 % von Sacubitril (hauptsächlich LBQ657) und 86 % von Valsartan und seinen Metaboliten werden über die Fäzes ausgeschieden.
Sacubitril, LBQ657 und Valsartan werden aus dem Plasma mit einer mittleren Eliminationshalbwertzeit (T1/2) von ca. 1,43 Stunden, 11,48 Stunden bzw. 9,90 Stunden eliminiert.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan ist im untersuchten Dosierungsbereich (50 - 400 mg Entresto) linear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die LBQ657- und Valsartan-Exposition ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um 42 % bzw. 30 % erhöht. Allerdings ist diese Erhöhung nicht mit klinisch relevanten Wirkungen verbunden, und eine Dosisanpassung ist somit nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche (≥18 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan wurde bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 1 Jahr bis < 18 Jahren untersucht und ergab, dass das pharmakokinetische Profil von Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ähnlich ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wurde eine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition gegenüber LBQ657, nicht jedoch gegenüber Valsartan beobachtet. Bei Patienten mit leichter (60 mL/min/1.73 m2 ≤eGFR<90 mL/min/1.73 m2) bis mittelschwerer (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung war die AUC für LBQ657 um bis zu das 2-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Erhöhung der AUC für LBQ657 um das 2,7-Fache wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (eGFR <30ml/min/1,73m2). Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen. Bei einer Verabreichung von Entresto bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.
Bei eGFR <10 ml/min/1,73m2 ist Entresto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Da LBQ657 und Valsartan jedoch in hohem Masse an Plasmaproteine binden, ist eine effektive Entfernung durch Dialyse unwahrscheinlich.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Sacubitril-Exposition im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um das 1,5- bzw. 3,4-Fache, die LBQ657-Exposition um das 1,5- bzw. 1,9-Fache und die Valsartan-Exposition um das 1,2- bzw. 2,1-Fache erhöht. Bei der Verabreichung von Entresto an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A), einschliesslich Patienten mit Gallenobstruktionserkrankung, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation B) wird aufgrund begrenzter klinischer Erfahrungen eine Initialdosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen.
Entresto wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Ethnische Gruppen
Die Pharmakokinetik von Entresto (Sacubitril, LBQ657 und Valsartan) ist bei verschiedenen Rassen und ethnischen Gruppen (Weisse, Schwarze, Asiaten, Japanern und anderen) vergleichbar.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Entresto (Sacubitril, LBQ657 und Valsartan) ist bei Männern und Frauen vergleichbar.