Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Entresto bei erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde in der pivotalen Phase-3-Studie PARADIGM-HF beurteilt, bei der zweimal täglich mit Entresto 200 mg (n=4.203) oder Enalapril 10 mg (n=4.229) behandelte Patienten verglichen wurden. Die Patienten, die Entresto erhielten, wurden über bis zu 4,3 Jahre mit einer medianen Expositionsdauer von 24 Monaten behandelt; 3271 Patienten wurden länger als ein Jahr behandelt.
Zu einem Absetzen der Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der Doppelblindphase der Studie PARADIGM-HF kam es bei 450 Patienten unter Entresto (10,71 %) und bei 516 Patienten unter Enalapril (12,20 %). Die am häufigsten mit einer Dosisanpassung oder einer Behandlungsunterbrechung im Zusammenhang stehenden Ereignisse waren Hypotonie, Hyperkaliämie und eingeschränkte Nierenfunktion.
Die Gesamtinzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz war mit derjenigen von Enalapril vergleichbar. Das Muster der UAW steht im Einklang mit den pharmakologischen Eigenschaften von Entresto und den Grunderkrankungen der Patienten.
Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Wirkungen war unabhängig von Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperkaliämie
Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerz
Gelegentlich: Schwindel orthostatisch
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie
Häufig: Synkope, Hypotonie orthostatisch
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Angioödeme, Pruritus, Hautausschlag
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Eingeschränkte Nierenfunktion
Häufig: Nierenversagen (Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen)
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inkl. Anaphylaxie)
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Halluzinationen und Schlafstörung
Sehr selten: Paranoia
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ermüdung, Asthenie
Tabelle 2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Studie PARADIGM-HF, Sicherheitspopulation

* Sicherheitspopulation
** Mit Hyperkaliämien assoziierte unerwünschte Ereignisse wurden bei 11,9 % der mit Entresto behandelten Patienten gegenüber 14,3 % der mit Enalapril behandelten Patienten berichtet (s. «Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen»).
Kognitive Funktion
Neprilysin ist eines von zahlreichen Enzymen, die an der Clearance von Amyloid-β (Aβ) aus dem Gehirn und der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) beteiligt sind. Die Verabreichung von 400 mg Entresto einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte keine Veränderungen der Konzentration von Aβ 1-40 und 1-42 in der ZSF, ging allerdings mit einem Anstieg von Aβ 1-38 in der ZSF im Vergleich zum Placebo einher. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Studie PARADIGM-HF erwies sich die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen in Zusammenhang mit Demenz als niedrig und vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (0.3% in der Gruppe mit Entresto und 0.4% in jener mit Enalapril). Eine spezifische prospektive Untersuchung der kognitiven Funktion wurde nicht vorgenommen. Patienten mit MCI (mild cognitive impairment) oder mit vorbestehender Demenz wurden nicht gesondert untersucht.
Die potenzielle Wirkung von Entresto auf die kognitive Funktion und die Amyloid-β-Ablagerung im Gehirn wird zurzeit in Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz evaluiert.
Pädiatrische Population
In der PANORAMA-HF-Studie wurde die Sicherheit von Sacubitril/Valsartan in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, 52-wöchigen Studie mit 375 pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren im Vergleich zu Enalapril untersucht. Das Sicherheitsprofil, das bei mit Sacubitril/Valsartan behandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren, beobachtet wurde, war ähnlich wie das bei erwachsenen Patienten . Sicherheitsdaten bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr waren begrenzt.
Bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.