Pharmakokinetik

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Verabreichung einfacher und multipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen 120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein Anstieg der AUC beobachtet, der grösser als der dosisproportionale Anstieg ist. Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1 x täglichen Anwendung von 10 mg bis 240 mg Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit (t½) von etwa 5 bis 8 Stunden.
Analysen zur Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit Adenuric 40-240 mg 1 x täglich behandelt worden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden erhoben wurden. Dies spricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die pharmakokinetische/pharmakodynamische Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht sind.
Absorption
Febuxostat wird rasch (tmax von 1,0-1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84%). Nach der Einnahme einfacher oder multipler oraler Dosen von 40 und 80 mg 1 x täglich beträgt die Cmax etwa 1,5-1,6 µg/ml und 2,5-2,6 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von Febuxostat-Tabletten wurde bislang nicht untersucht.
Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1 x täglich zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der Cmax um 49% sowie ein Rückgang der AUC um 18% auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäurekonzentration beobachtet, sofern dies geprüft wurde (multiple Dosen von 80 mg). Demnach kann Adenuric unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Das scheinbare Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss/F) von Febuxostat liegt im Bereich von 29 bis 75 l nach Einnahme von Dosen von 10-300 mg. Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgt etwa 99,2% (vorwiegend an Albumin) und ist über den Konzentrationsbereich, die mit Dosen von 40 und 80 mg erreicht wird, konstant. Die Plasmaproteinbindung der aktiven Metaboliten liegt im Bereich von etwa 82% bis 91%.
Metabolismus
Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphatglucuronosyltransferase (UDPGT)-Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-System verstoffwechselt. Vier pharmakologisch wirksame Hydroxylmetaboliten wurden ermittelt, von denen drei im menschlichen Plasma nachzuweisen sind. In vitro-Studien bei humanen Lebermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglucuronid hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 entsteht.
Elimination
Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach Einnahme einer 80-mg-Dosis von 14C-markiertem Febuxostat fanden sich etwa 49% der Dosis im Urin als unverändertes Febuxostat (3%), Acylglukuronid des Wirkstoffs (30%), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (13%) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (3%) wieder. Neben der Ausscheidung über den Urin fanden sich auch etwa 45% der Dosis im Stuhl als unverändertes Febuxostat (12%), Acylglukuronid des Wirkstoffs (1%), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (25%) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (7%) wieder.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach Einnahme multipler Dosen von 80 mg Adenuric bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klassifikation B) Leberfunktionseinschränkung veränderte sich die Cmax und AUC von Febuxostat und dessen Metaboliten nicht signifikant im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Nach der Einnahme multipler Dosen von 80 mg Adenuric bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung veränderte sich die Cmax von Febuxostat nicht im Verhältnis zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die mittlere Gesamt-AUC von Febuxostat nahm um etwa das 1,8-Fache von 7,5 µg×h/ml in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion auf 13,2 µg×h/ml in der Gruppe mit schwerer Nierendysfunktion zu. Die Cmax und AUC der aktiven Metaboliten erhöhten sich um das bis zu 2- bzw. 4-Fache. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Es wurden keine signifikanten Veränderungen im Hinblick auf die AUC von Febuxostat oder dessen Metaboliten nach Einnahme multipler oraler Dosen von Adenuric bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Probanden beobachtet.
Genetische Polymorphismen
Nach Einnahme multipler Dosen von Adenuric waren die Cmax und die AUC bei Frauen um 24% bzw. 12% höher als bei Männern. Allerdings waren die gewichtskorrigierten Cmax und AUC für die Geschlechter ähnlich. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.