Präklinische Daten

Kombination Dexketoprofen-Tramadolhydrochlorid
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zur Kombination keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Kombination Dexketoprofen/Tramadol hatte in in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen keine nennenswerte Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Der Einfluss auf die Magen-Darm-Passagezeit war unter der Kombination geringer als unter Tramadol allein.
Eine 13-wöchige chronische Toxizitätsstudie an Ratten ergab No Observed Adverse Effect Levels (NOAELs) von 6 mg/kg/Tag für Dexketoprofen und 36 mg/kg/Tag für Tramadol (höchste geprüfte Dosen) bei Gabe beider Einzelsubstanzen bzw. in Kombination (entsprechend AUC-basierter Expositionen beim NOAEL nach Einmalgaben vom 25,10-Fachen bzw. 1,38-Fachen der humantherapeutischen Exposition gegenüber Dexketoprofen bzw. Tramadol bei klinischer Einmalgabe von 25 mg Dexketoprofen und 75 mg Tramadol).
Neue Toxizitäten, die nicht bereits zuvor für Dexketoprofen oder Tramadol beschrieben worden waren, wurden nicht beobachtet.
Dexketoprofen
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Immunpharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Dexketoprofen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Studien zur chronischen Toxizität an Mäusen und Affen ergaben einen No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)-Wert von 3 mg/kg/Tag. Als Hauptnebenwirkungen bei hohen Dosen wurden gastrointestinale Erosionen und Ulzera beobachtet, die sich dosisabhängig entwickelten.
Tramadol
Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunde sowie bei oraler Gabe über 12 Monate an Hunde ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Anhalt für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die erheblich über dem therapeutischen Dosisbereich lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Konvulsionen und verminderte Gewichtszunahme. Ratten und Hunde tolerierten Dosen von 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal ohne jegliche Reaktionen.
Tramadol-Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität der männlichen Tiere war nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg/Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg maternaltoxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.
In einigen in vitro-Testsystemen ergaben sich Hinweise auf mutagene Effekte. In vivo-Untersuchungen zeigten keine solchen Effekte.
Tramadol kann nach dem bisher vorliegenden Erkenntnisstand als nicht-mutagene Substanz eingestuft werden.
Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein vermehrtes Auftreten von Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig) beobachtet.