Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX14
Wirkungsmechanismus
Morbus Fabry ist eine progressive, xchromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die Männer und Frauen beeinträchtigt. Mutationen im GLA-Gen, die Morbus Fabry verursachen, führen zu einem Mangel des lysosomalen Enzyms a-Galactosidase A (a-Gal A), das für den Stoffwechsel von Glycosphingolipiden (z. B. GL-3, lyso-Gb3) erforderlich ist. Eine verminderte a-Gal A-Aktivität ist daher mit einer progressiven Ansammlung des Substrats in empfindlichen Organen und Geweben verbunden, welche zu der mit Morbus Fabry assoziierten Morbidität und Mortalität führt.
Bestimmte GLA-Mutationen können zur Produktion von fehlgefalteten und instabilen mutierten α-Gal A-Formen führen. Migalastat ist ein pharmakologisches Chaperon, das entwickelt wurde, um selektiv und reversibel mit hoher Affinität an aktive Zentren von bestimmten mutierten a-Gal A-Formen zu binden. Die Genotypen dieser Formen werden als auf die Behandlung ansprechende Mutationen bezeichnet. Die Bindung an Migalastat stabilisiert diese mutierten a-Gal A-Formen im endoplasmatischen Retikulum und fördert deren ordnungsgemässen Transport zu den Lysosomen. In den Lysosomen wird die a-Gal A-Aktivität durch die Dissoziation von Migalastat wiederhergestellt und führt zum Katabolismus von GL-3 und ähnlichen Substraten.
Untersuchung welche Mutationen auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen
Wenn Ihr Patient eine Mutation aufweist, die nicht in Tabelle 1 in dieser Fachinformation aufgelistet ist, kontaktieren Sie bitte die Zulassungsinhaberin Amicus Therapeutics Switzerland GmbH in Zürich, um den Status der Mutation abklären zu lassen. Wenn die Mutation noch nicht getestet worden ist, wird ein Test auf Ansprechbarkeit auf Galafold durchgeführt, um festzustellen ob eine Therapie mit Galafold Ihrem Patienten nützen kann. Dieser Test wird für neue Mutationen deren Status noch nicht abgeklärt wurde kostenfrei von einem unabhängigen, spezialisierten Labor durchgeführt werden.
GLA-Mutationen, die auf eine Behandlung mit Galafold ansprechen, sind in der Tabelle 1 im Anhang aufgelistet.
Die aufgelisteten Nukleotidveränderungen stellen mögliche Veränderungen der DNA-Sequenz dar, die zu einer Aminosäuremutation führen. Die Aminosäuremutation (Veränderung der Aminosäuresequenz des Proteins) ist für die Bestimmung, ob es sich um eine auf Galafold ansprechende Mutation handelt, massgeblich. Wenn eine Doppelmutation beim gleichen Chromosom besteht (Männer und Frauen), spricht der Patient auf die Behandlung an, wenn die Doppelmutation in Tabelle 1 aufgeführt ist (z. B. D55V/Q57L). Wenn eine Doppelmutation bei unterschiedlichen Chromosomen besteht (nur Frauen), spricht der Patient auf die Behandlung an, wenn eine der Einzelmutationen in Tabelle 1 aufgeführt ist (siehe Anhang).
Pharmakodynamik
Die Behandlung mit Galafold in pharmakodynamischen Studien der Phase 2 ergaben im Allgemeinen bei einem Grossteil der Patienten Anstiege der endogenen α-Gal A-Aktivität in Leukozyten sowie in der Haut und den Nieren. Bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen sank der GL-3-Spiegel im Urin und in interstitiellen Kapillaren der Niere tendenziell.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold wurde in zwei klinischen Pivotstudien der Phase 3 und in zwei unverblindeten klinischen Verlängerungsstudien untersucht. Alle Patienten erhielten die empfohlene Dosis von 123 mg Galafold an jedem zweiten Tag.
Bei der ersten klinischen Phase-3-Studie (ATTRACT) handelte es sich um eine randomisierte, unverblindete, aktive Vergleichsstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold im Vergleich zur Enzymersatztherapie (Agalsidase beta, Agalsidase alfa) bei 52 männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry beurteilt wurde, die vor Aufnahme in die klinische Studie EET erhielten und die auf eine Behandlung ansprechende Mutationen aufwiesen (klinische Studie mit EET-Vorbehandlung). Die klinische Studie war in zwei Abschnitte unterteilt. Während des ersten Abschnitts (18 Monate) wurden mit EET vorbehandelte Patienten randomisiert und wechselten entweder von EET zu Galafold oder wurden mit EET weiterbehandelt. Der zweite Abschnitt war eine optionale 12-monatige unverblindete Verlängerungsstudie, in der alle Teilnehmer Galafold erhielten.
Bei der zweiten klinischen Phase-3-Studie (FACETS) handelte es sich um eine 6monatige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (bis Monat 6) mit einem 18monatigen unverblindeten Zeitraum zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Galafold bei 50 männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Fabry und geeigneten Mutationen, die zuvor entweder keine EET erhalten hatten oder zuvor eine EET erhalten und die Behandlung mindestens 6 Monate vorher beendet hatten (Studie ohne vorhergehende EET).
An der abgeschlossenen ersten unverblindeten klinischen Verlängerungsstudie (AT1001-041) haben Patienten aus Phase-2- und Phase-3-Studien teilgenommen. Die durchschnittliche Exposition gegenüber der vermarkteten Migalastat-Dosis von 123 mg jeden zweiten Tag für Patienten, die die Studie AT1001-041 abgeschlossen haben, lag bei 3,57 (± 1,23) Jahren (n=85). Die maximale Exposition betrug 5,6 Jahre.
Die zweite unverblindete klinische Studie (AT1001-042) schloss Patienten ein, die entweder aus der unverblindeten Verlängerungsstudie AT1001-041 oder direkt aus der Phase-3-Studie ATTRACT gewechselt sind. Die durchschnittliche Exposition gegenüber der vermarkteten Galafold-Dosis von 123 mg jeden zweiten Tag für Patienten in dieser Studie lag bei 32,3 (± 12,3) Monaten (n = 82). Die maximale Exposition betrug 51,9 Monate.
Nierenfunktion
In der klinischen Studie mit vorhergehender EET blieb die Nierenfunktion bis zu 18 Monate während der Behandlung mit Galafold stabil. Die mittlere annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate betrug in der Galafold-Gruppe -0,40 ml/min/1,73 m2 (95 % Konfidenzintervall [KI]: -2,272; 1,478; n=34), verglichen mit -1,03 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -3,636; 1,575; n=18) in der EET-Gruppe. Die mittlere jährliche Rate der eGFRCKD-EPI-Veränderung ab Grundlinie betrug bei den Patienten, die 30 Monate lang mit Galafold behandelt wurden, -1,72 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -2,653; -0,782; n=31).
In der klinischen Studie ohne vorhergehende EET sowie der unverblindeten Verlängerungsstudie blieb die Nierenfunktion unter der Behandlung mit Galafold bis zu 5 Jahre stabil. Nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 3,4 Jahren betrug die mittlere annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate -0,74 ml/min/1,73 m2 (95 % KI: -1,89; 0,40; n=41). Während des anfänglichen 6monatigen verblindeten placebokontrollierten Zeitraums wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede beobachtet.
Die Daten für die annualisierte eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate wurden für Teilnehmer ohne vorhergehende EET und für Teilnehmer mit vorhergehender EET und ansprechenden Mutationen gepoolt. Die Ergebnisse zeigten die Dauer der renalen Stabilisierung bis zu 8,6 Jahre in Form der annualisierten eGFRCKD-EPI-Veränderungsrate. Nach einer durchschnittlichen Dauer von 5,2 Jahren betrug die durchschnittliche annualisierte Veränderungsrate gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten ohne vorhergehende EET -1,71 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI: -2,83; -0,60; n = 47). Nach einer durchschnittlichen Dauer von 4,3 Jahren betrug die durchschnittliche annualisierte Veränderungsrate gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit vorhergehender EET -1,78 ml/min/1,73 m2 (95 %-KI: -3,76; 0,20; n = 49).
Linksventrikulärer Massenindex (LVMi)
Nach 18 Monaten der Galafold-Behandlung in der klinischen Studie mit vorhergehender EET ergab sich eine statistisch signifikante Senkung des LVMi (p< 0,05). Die Ausgangswerte im Galafold-Arm betrugen 95,3 g/m2 und 92,9 g/m2 im EET-Arm, die mittlere Veränderung zum Ausgangswert im LVMi in Monat 18 lag bei -6,6 (95 % KI: -11,0; -2,1; n=31) für Galafold und -2,0 (95 % KI: -11,0; 7,0; n=13) für EET. Die Veränderung des LVMi vom Ausgangswert bis Monat 18 (g/m2) betrug bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie (Frauen mit Ausgangswert-LVMi > 95 g/m2 sowie Männer mit Ausgangswert-LVMi > 115 g/m2) unter Galafold -8,4 (95 % KI: -15,7; 2,6; n=13) und unter EET 4,5 (95 % KI: -10,7; 18,4; n=5). Nach einer 30-monatigen Behandlung mit Galafold betrug die mittlere Veränderung des LVMi vom Ausgangswert -3,8 (95 % KI: -8,9; 1,3; n=28), und bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie bei Studienbeginn betrug die mittlere Veränderung des LVMi vom Ausgangswert -10,0 (95 % KI: -16,6; -3,3; n=10).
In der klinischen Studie ohne vorhergehende EET führte die Behandlung mit Galafold zu einer statistisch signifikanten Senkung des LVMi (p< 0,05). Die mittlere Veränderung des LVMi in Monat 18 bis 24 gegenüber dem Ausgangswert betrug -7,7 (95 % KI: -15,4; -0,01; n=27). Nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie betrug die mittlere Veränderung des LVMi gegenüber dem Ausgangswert in Monat 36 -8,3 (95 % KI: -17,1; 0,4; n=25) und in Monat 48 -9,1 (95 % KI: -20,3; 2,0; n=18). Die mittlere Veränderung des LVMi in Monat 18 bis 24 betrug bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie bei Studienbeginn (Frauen mit einem LVMi Ausgangswert von > 95 g/m2 oder Männer mit einem LVMi Ausgangswert von > 115 g/m2) -18,6 (95 % KI: -38,2; 1,0; n=8). Nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie betrug die mittlere Veränderung des LVMi in Monat 36 gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie -30,0 (95 % KI: -57,9; -2,2; n=4) und in Monat 48 -33,1 (95 % KI: -60,9; -5,4; n=4). Während des anfänglichen 6monatigen verblindeten placebokontrollierten Zeitraums wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf den LMVi beobachtet.
In klinischen Studien mit vorhergehender EET und ohne vorhergehender EET betrug die durchschnittliche Veränderung des LVMi gegenüber dem AT1001-042-Ausgangswert nach der Nachbeobachtung in der unverblindeten Verlängerungsstudie AT1001-042 für Patienten, die durchschnittlich 2,4 und 2,9 Jahre (bis zu 4,0 bzw. 4,3 Jahre) lang mit Galafold behandelt wurden, 1,2 g/m2 (95 % KI: -5,3; 7,7; n = 15) bzw. -5,6 g/m2 (95 % KI: -28,5; 17,2; n = 4).
Krankheitssubstrat
In der klinischen Studie mit vorhergehender EET war der lyso-Gb3-Spiegel im Plasma bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen, die während der 30-monatigen Studiendauer mit Galafold behandelt worden waren, leicht erhöht, blieb aber niedrig. Auch bei Patienten unter EET, blieb der lyso-Gb3-Spiegel im Plasma bis zu 18 Monate niedrig.
In der klinischen Studie ohne vorhergehende EET wies Galafold bei Patienten mit auf eine Behandlung ansprechenden Mutationen einen signifikanten Rückgang der lyso-Gb3-Konzentration im Plasma und von GL-3 Ansammlungen in den interstitiellen Kapillaren der Niere auf. Patienten, die in Abschnitt 1 randomisiert der Behandlung mit Galafold zugewiesen wurden, wiesen in Monat 6 eine statistisch signifikante grössere Reduktion (± SEM) der mittleren GL-3-Ansammlung in den interstitiellen Kapillaren (-0,25 ± 0,10; -39 %) als mit Placebo behandelte Patienten auf (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Patienten, die in Abschnitt 1 randomisiert der Behandlung mit Placebo zugewiesen und in Monat 6 (Abschnitt 2) auf Galafold umgestellt wurden, wiesen in Monat 12 ebenfalls eine statistisch signifikante Reduktion der GL-3-Ansammlung in den interstitiellen Kapillaren auf (-0,33 ± 0,15; -58 %) (p=0,014). In zahlreichen Nierenzelltypen wurde über 12 Monate der Behandlung mit Galafold ein qualitativer Rückgang des GL-3-Spiegels in Podozyten, Mesangiumzellen und glomerulären Endothelzellen beobachtet.
Gesamtbild der klinischen Ergebnisse
In der klinischen Studie mit vorhergehender EET zeigte die Analyse des Gesamtbilds der klinischen Ergebnisse in Bezug auf Ereignisse der Nieren, des Herzens sowie zerebrovaskuläre Ereignisse und Tod, dass die Häufigkeit der über 18 Monate beobachteten Ereignisse in der Galafold-Behandlungsgruppe 29 % betrug im Vergleich zu 44 % in der EET-Gruppe. Die Häufigkeit der Ereignisse bei Patienten, die 30 Monate lang mit Galafold behandelt wurden (32 %), war ähnlich, wie in dem 18-monatigen Behandlungsabschnitt.
Von Patienten berichtete Ergebnisse - Bewertungsskala für gastrointestinale Symptome
In der klinischen Studie ohne vorhergehende EET wurde mittels Analyse der Bewertungsskala für gastrointestinale Symptome nachgewiesen, dass Galafold im Vergleich zu Placebo von Studienbeginn bis Monat 6 bei Patienten mit Symptomen bei Studienbeginn mit statistisch signifikanten (p<0,05) Verbesserungen in der Subskala Durchfall und in der Subskala Reflux zusammenhing. In der unverblindeten Verlängerungsstudie wurden statistisch signifikante (p<0.05) Verbesserungen ab Studienbeginn in Bezug auf Durchfall und Verdauungsstörungen beobachtet, sowie eine tendenzielle Verbesserung in der Subskala Verstopfung.
Kinder und Jugendliche
In Studie AT1001-020, einer einjährigen, offenen, nicht kontrollierten, multizentrischen Studie der Phase 3b, wurde die Sicherheit, PK, Pharmakodynamik (PD) und Wirksamkeit der Migalastat-Behandlung bei 21 Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von ≥ 45 kg) mit Morbus Fabry und ansprechenden Mutationen im Gen, das die α-Galactosidase A (GLA) kodiert, beurteilt. Die Teilnehmer hatten zuvor entweder keine Enzymersatztherapie (EET) erhalten oder hatten die EET mindestens 14 Tage vor der Voruntersuchung abgebrochen. Die mittlere Anzahl Jahre seit der Diagnose von Morbus Fabry betrug 9,6 (±4,25) Jahre.
Nach 1 Jahr zeigten die Jugendlichen, die die gleiche Dosierung erhielten wie Erwachsene, konsistente Wirksamkeitsergebnisse bezüglich Nieren-, Herz- und PD-Werten sowie den Angaben in den von Patienten berichteten Ergebnissen. Die mittlere Gesamtveränderung (SA) gegenüber dem Ausgangswert der eGFR betrug -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m2 (n = 19). Die mittlere Gesamtveränderung (SA) gegenüber dem Ausgangswert des LVMi betrug -3,9 (13,5) g/m2 (n = 18). Der LVMi sank bei 10 Teilnehmern und stieg bei 8 Teilnehmern, aber alle Teilnehmer blieben nach 12 Monaten im Normalbereich. Der Ausgangswert des lyso-Gb3-Spiegels im Plasma betrug 12,00 ng/ml und die mittlere Gesamtveränderung (SA) gegenüber dem Ausgangswert des lyso-Gb3-Spiegels im Plasma betrug -0,06 (32,9) (n = 19). Eine Verringerung des lyso-Gb3-Spiegels im Plasma gegenüber dem Ausgangswert wurde bei Teilnehmern ohne vorhergehende EET beobachtet (Median -2,23 ng/ml, n = 9), bei Teilnehmern mit vorhergehender EET blieben die Spiegel generell stabil (Median 0,54 ng/ml, n = 10). Bei den von den Patienten berichteten Ergebnissen gab es keine nennenswerten Änderungen.