Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX52
Wirkungsmechanismus
Venetoclax ist ein potenter selektiver Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-Lymphom (BCL)-2-Proteins. Bei CLL- und AML-Zellen wurde eine Überexpression von BCL-2 nachgewiesen, welche das Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzen gegen Chemotherapeutika in Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wobei die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Proteine wie BIM verdrängt werden. Dies hat eine Permeabilisierung der äusseren Mitochondrienmembran (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die Einleitung des programmierten Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei Tumorzellen, die BCL-2 überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Die Auswirkung von Mehrfachgaben von bis zu 1200 mg Venclyxto einmal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, einarmigen Studie mit 176 Patienten untersucht. Venclyxto hatte keine Auswirkung auf das QTc-Intervall und es bestand kein Zusammenhang zwischen der Venetoclax-Exposition und einer Veränderung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Chronisch lymphatische Leukämie
Studie CLL14
In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und mit Begleiterkrankungen (CIRS-Gesamtscore [Cumulative Illness Rating Scale] >6 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] <70 ml/min) untersucht. Vor der Anwendung von Obinutuzumab wurde das TLS-Risiko der Patienten in der Studie bewertet und sie erhielten vor der Einleitung der Behandlung mit Obinutuzumab eine entsprechende Prophylaxe. Alle Patienten erhielten 100 mg Obinutuzumab an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 verabreicht werden konnten, danach 1 000 mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen. Am Tag 22 von Zyklus 1 begannen die Patienten im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm mit der 5-wöchigen Aufdosierungsphase von Venetoclax, die bis Tag 28 von Zyklus 2 dauerte. Nach Ende der Aufdosierungsphase setzten die Patienten von Zyklus 3 bis zum letzten Tag von Zyklus 12 die Anwendung von einmal täglich 400 mg Venetoclax fort. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Die dem Behandlungsarm Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil zugeteilten Patienten, erhielten an Tag 1 und Tag 15 der Zyklen 1–12 oral 0,5 mg/kg Chlorambucil. Nach Abschluss der 12 Zyklen Venetoclax erfolgte eine weitere Nachbeobachtung der Patienten im Hinblick auf die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben.
Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren in beiden Studienarmen ähnlich. Das Alter betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 41 bis 89 Jahre), 89 % waren weiss und 67 % waren Männer; 36 % bzw. 43 % wiesen das Binet-Stadium B bzw. C auf. Der CIRS-Score betrug im Median 8,0 (Spannweite: 0 bis 28) und 58 % der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance <70 ml/min. Eine 17p-Deletion wurde bei 8 % der Patienten, TP53-Mutationen bei 10 %, eine 11q-Deletion bei 19 % und ein nicht mutiertes IgVH-Gen bei 57 % festgestellt. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die Nachbeobachtungszeit im Median 28 Monate (Spannweite: 0 bis 36 Monate).
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von den Prüfärzten anhand der durch den International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) aktualisierten Leitlinien der vom National Cancer Institute gesponserten Arbeitsgruppe (NCI-WG) (2008) beurteilt wurde.
Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 17. August 2018) war auf der Basis der Beurteilung durch die Prüfärzte bei 14 % (30/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm ein PFS-Ereignis in Form einer Krankheitsprogression oder des Todes aufgetreten, verglichen mit 36 % (77/216) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm, (Hazard-Ratio [HR]: 0,35 [95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,23; 0,53]; p<0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das PFS wurde im Median in keinem Behandlungsarm erreicht.
Das progressionsfreie Überleben wurde auch von einer unabhängigen Bewertungskommission (independent review committee, IRC) beurteilt. Dies war konsistent zu dem von den Prüfärzten beurteiltem PFS.
Die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug 85 % (95 % KI: 79,2; 89,2) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 71 % (95 % KI: 64,8; 77,2) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm. Die vom Prüfarzt beurteilte Rate der kompletten Remission (complete remission, CR) betrug 46 % im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 22 % im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm.
Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse
Die Wirksamkeit wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76,4 Monaten (Spanne 0,0 bis 86,5 Monate; Ende der Datenerhebung: 14. November 2022) beurteilt. Das von den Prüfärzten bewertete mediane PFS betrug 76,2 Monate (95 % KI: 65,1; 83,3) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm und 36,4 Monate (95 % KI: 34,1, 41,0) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (Hazard Ratio: 0,40 [95 % KI: 0,31, 0,52]).
Der Medianwert für das Gesamtüberleben wurde in beiden Gruppen nicht erreicht. Todesfälle traten bei 22,2 % (48/216) der Patienten im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm und bei 32,4 (70/216) der Patienten im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm ein (stratifizierte HR 0,69; 95 % KI: 0,48; 1,01).
Studie GO28667 (MURANO)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venclyxto in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Bendamustin in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit CLL, die zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten hatten, wurde in einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Studie der Phase 3 (MURANO) evaluiert. Die Patienten im Behandlungsarm Venetoclax + Rituximab schlossen das 5-wöchige Aufdosierungsschema mit Venetoclax ab und erhielten 400 mg Venclyxto täglich über 24 Monate ab Zyklus 1 Tag 1 von Rituximab, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Rituximab wurde nach der 5-wöchigen Aufdosierungsphase mit einer Dosis von 375 mg/m2 in Zyklus 1 und 500 mg/m2 für die Zyklen 2–6 gegeben. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Die dem Behandlungsarm Bendamustin + Rituximab zugeteilten Patienten erhielten Bendamustin in einer Dosis von 70 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 über 6 Zyklen und Rituximab wie oben beschrieben.
Insgesamt wurden 389 Patienten randomisiert: 194 in den Behandlungsarm mit Venetoclax + Rituximab und 195 in den Behandlungsarm mit Bendamustin + Rituximab. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 73,8 % waren männlich und 96,8 % waren weiss. Die Zeit seit der Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 29,5 Jahre). Die mediane Anzahl an vorgängigen CLL-Behandlungen lag bei 1 Vortherapie (Spannweite: 1 bis 5 Vortherapien); 94,3 % waren zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt worden, 81,0 % mit Purin Analoga (darunter 55% FCR), 77,4 % mit CD20 Antikörpern und 2 % mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs. Der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 für 56,4 % der Patienten und 1 für 42,8 % der Patienten. Bei Baseline hatten 46,6 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥5 cm und 67,6 % einen ALC ≥25 x 109/l. 26,9 % der Patienten hatten eine 17p Deletion, 26,3 % hatte eine TP53 Mutation, 36,5 % (125/342) hatten eine 11q Deletion und 68,3 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Nachverfolgungszeit betrug beim Zeitpunkt der Analyse 23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Einschätzung der Prüfärzte anhand der vom IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualisierten NCI-WG-(National Cancer Institute-sponsored Working Group-)Leitlinien (2008). Die Wirksamkeitsdaten für PFS zum Zeitpunkt einer vorab geplanten primären Interimsanalyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) zeigten eine statistisch signifikante Reduktion bezüglich des Risikos für Progression oder Tod um 83 % für die Patienten, welche mit Venetoclax + Rituximab behandelt wurden (16,5 % Ereignisse), verglichen zu den Patienten, welche mit Bendamustin + Rituximab behandelt wurden (58,5 % Ereignisse) (Hazard Ratio: 0.17 [95 % KI: 0.11; 0.25]; P<0.0001). Das mediane PFS wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht verglichen mit einem medianen PFS von 17 Monaten [95 % KI: 15.5; 21.6] im Bendamustin + Rituximab Arm. Die Gesamtansprechrate lag im Venetoclax + Rituximab Arm bei 93,3 % [95 % KI: 88.8; 96.4] und bei 67,7 % [95 % KI: 60.6; 74.2] im Bendamustin + Rituximab Arm. Beim Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht.
Die 12-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 92,7 % (95 % KI: 89,1; 96,4) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 72,5 % (95 % KI: 65,9; 79,1). Die 24-Monatsschätzung des PFS im Venetoclax + Rituximab Arm lag bei 84,9 % (95 % KI: 79,1; 90,6) und im Bendamustin + Rituximab Arm bei 36,3 % (95 % KI: 28,5; 44,0).
Die Wirksamkeitsresultate der festgelegten primären Analyse (Ende der Datenerhebung 8. Mai 2017) wurden auch durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC) bewertet. Die Bewertung zeigte für die mit Venetoclax + Rituximab behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 81 % (Hazard Ratio: 0,19 [95% KI: 0,13; 0,28]; P<0,0001).
Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse
Mit einer medianen Nachverfolgungszeit von 85,7 Monaten (Spannweite: 0,0 bis 99,2 Monate; Ende der Datenerhebung 3. August 2022) lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beurteilt durch die Prüfärzte bei 54,7 Monaten im Venetoclax + Rituximab Arm (95 % KI: 52,3; 59,9) und bei 17,0 Monaten im Bendamustin + Rituximab Arm (95 % KI: 15,5; 21,7) (stratifiziertes HR: 0,23; [95 % KI: 0,18; 0,29]).
Insgesamt beendeten 130 Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm eine 2 Jahre lange Behandlung mit Venetoclax ohne Progression.
Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde im Venetoclax + Rituximab Arm nicht erreicht und war im Bendamustin + Rituximab Arm 87,8 Monate. Todesfälle traten bei 30,9 % (60/194) der Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm auf und bei 43,1 % (84/195) der Patienten im Bendamustin + Rituximab Arm (stratifiziertes HR: 0,53 [95 % KI: 0,37; 0,74]).
Studie M14-032
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto bei Patienten mit CLL und einer 17p-Deletion/TP53-Mutation, die auf eine Vortherapie mit Ibrutinib oder Idelalisib progredierten, wurden in einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Studie der Phase 2 (M14-032) untersucht. Die Patienten erhielten Venetoclax gemäss einem empfohlenen Aufdosierungsplan. Die Patienten erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg Venclyxto bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis eine untragbare Toxizität beobachtet wurde.
In diese Studie wurden 58 Patienten (46 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 12 nach Idelalisib-Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review committee, IRC). Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre (Spannweite: 48 bis 85 Jahre); 69 % waren männlich und 91,4 % weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 7,0 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=44). Bei Baseline hatten 47 % der Patienten einen oder mehrere Knoten ≥5 cm und 34 % eine ALC ≥25 x 109/l. 66 % dieser 58 Patienten erhielten vorgängig ein Nukleosid-Analogon und 69 % ein Alkylanz, einschliesslich 31 %, die Bendamustin erhielten; 86 % wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 15 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.
Zum Zeitpunkt der Beurteilung (Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017) betrug die mediane Behandlungsdauer mit Venclyxto 10,5 Monate (Spannweite: 0,1 bis 23,8 Monate).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), auf Basis der von der NCI WG aktualisierten Richtlinien des IWCLL bewertet durch ein IRC. Das Ansprechen wurde in Woche 8, Woche 24 und danach alle 12 Wochen für die Patienten der Hauptkohorte beurteilt, während für die Patienten in der Expansionskohorte die Krankheit in Woche 12 und 36 beurteilt wurde.
Aktualisierte Wirksamkeitsanalyse
Gepoolte Wirksamkeitsdaten nach Behandlung mit Venclyxto für alle 58 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 30. März 2018 und einer medianen Behandlungsdauer mit Venclyxto von 16,5 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 37,5 Monate) gezeigt.
Die vom IRC bewertete ORR bei betrug 69 % (95 % KI: 55,5; 80,5) mit einer CR bei 3.4 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,5 Monate (Spannweite: 1,5 bis 5,5 Monate). Das mediane PFS betrug 21,8 Monate (95 % KI: 13,6; nicht einschätzbar). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.
Akute myeloische Leukämie
VIALE-A
VIALE-A war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase 3 Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin versus Placebo in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam, untersuchte.
Die Patienten in der VIALE-A Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») an den Tagen 1-28 Venclyxto 400 mg oder Placebo einmal täglich oral zusammen mit Azacitidin 75 mg/m2 entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1. Während der Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS Prophylaxe und wurden zur Überwachung hospitalisiert. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5 % leukämische Blasten mit Zytopenie nach dem ersten Zyklus, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥50 × 103/µL. Die Behandlung mit Azacitidin wurde am gleichen Tag wieder aufgenommen wie die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo nach dem Unterbruch. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 im Venclyxto + Azacitidin Arm und 145 im Placebo + Azacitidin Arm. Insgesamt lag das mediane Alter bei 76 Jahren (Spannweite: 49 bis 91 Jahre), 76 % waren kaukasischer Abstammung, 60 % waren männlich und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 55 % der Patienten, 2 bei 40 % der Patienten und 3 bei 5 % der Patienten. 75 % der Patienten litten an einer de novo AML und 25 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 29 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von <30 %, 22 % der Patienten hatten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30% – <50 % und 49 % der Patienten hatten ≥50 %. 63 % der Patienten, respektive 37 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden identifiziert: TP53 Mutation bei 21 % (52/249), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1; 16 % (58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.
Die beiden primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (OS, overall survival) und die Composite Complete Remission (komplette Remission + komplette Remission mit nicht kompletter Erholung des Knochenmarks [CR+CRi]). Die gesamte mediane Nachbeobachtungszeit für das OS beim Zeitpunkt der Analyse betrug 20,5 Monate (Spannweite: <0,1 bis 30,7 Monate).
Die Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin zeigte eine 34 %-ige Reduktion des Risikos für Tod verglichen mit Placebo + Azacitidin (Hazard Ratio: 0.66 [95% KI: 0.52, 0.85] P<0.001). Das mediane OS bei der Behandlung mit Venclyxto + Azacitidin betrug 14,7 Monate (95% KI: 11.9, 18.7) verglichen mit 9,6 Monaten (95% KI: 7.4, 12.7) bei der Behandlung unter Placebo + Azacitidin. Die CR+CRi Rate im Venclyxto + Azacitidin Arm lag bei 65 % (95% KI: 57, 73; N= 147, P<0.001) und war statistisch signifikant höher als die 25 % (95% KI: 16, 36; N=79) im Placebo + Azacitidin Arm bei einer geplanten Interimsanalyse der ersten 226 randomisierten Patienten mit einer Nachverfolgungszeit von 6 Monaten.
Weitere wichtige sekundäre Endpunkte, welche statistisch signifikant waren mit der Venclyxto + Azacitidin Behandlung versus der Placebo + Azacitidin Behandlung, waren: CR Rate (37 % vs 18 %; P<0.001), Blutplättchentransfusions-Unabhängigkeitsrate nach Baseline (69 % vs. 50 %; P<0.001), Rate der Transfusionsunabhängigkeit roter Blutkörperchen nach Baseline (60 % vs. 35 %; P<0.001) und ereignisfreies Überleben (Hazard Ratio: 0.63 [95% KI: 0.50, 0.80]; P<0.001).
M14-358
Die Studie M14-358 war eine nicht randomisierte klinische Studie von Venclyxto in Kombination mit Azacitidin (N=84) oder mit Decitabin (N=31) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam. Die Patienten erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») Venclyxto 400 mg einmal täglich oral in Kombination mit entweder Azacitidin (75 mg/m2 entweder intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus beginnend am Tag 1 des Zyklus 1) oder Decitabin (20 mg/m2 intravenös an den Tagen 1-5 jedes 28-Tage Zyklus verabreicht beginnend am Tag 1 des Zyklus 1).
Die mediane Nachverfolgungszeit für Venclyxto und Azacitidin lag bei 28,9 Monaten (Spannweite: 0,4 bis 42,0 Monate) und bei 40,4 Monaten (Spannweite: 0,7 bis 42,7 Monate) für Venclyxto und Decitabin.
Das mediane Alter der Patienten, welche mit Venclyxto + Azacitidin behandelt wurden lag bei 75 Jahren (Spannweite: 61-90 Jahre), 85 % waren kaukasischer Abstammung, 61 % waren männlich, 69 % hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+CRi Rate lag bei 71 % (95 % KI: 61, 81) und das mediane Gesamtüberleben lag bei 16,4 Monaten (95 % KI: 11.3, 24.5 Monate). Für Patienten, welche mit Venclyxto + Decitabin behandelt wurden, lag das mediane Alter bei 72 Jahren (Spannweite: 65-86 Jahre), 87 % waren kaukasischer Abstammung, 48 % waren männlich und 87 % hatten einen ECOG Score von 0 oder 1. Die CR+ CRi Rate lag bei 74 % (95 % KI: 55, 88). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 16,2 Monaten (95% KI: 9.1, 27.8 Monate).
VIALE-C
VIALE-C war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, Placebo kontrollierte Phase 3 Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, für welche eine intensive Chemotherapie nicht infrage kam, untersuchte.
Die Patienten in der VIALE-C Studie erhielten nach erfolgter Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») Venclyxto 600 mg oder Placebo einmal täglich oral an den Tagen 1-28 zusammen mit einmal täglich niedrig dosiertem Cytarabin 20 mg/m2 subkutan an den Tagen 1-10. Sobald die Knochenmarksuntersuchung eine Remission bestätigte, welche definiert war als weniger als 5 % leukämische Blasten, wurde die Behandlung mit Venclyxto oder Placebo bis zu 14 Tagen unterbrochen oder bis ANC ≥500/µL und die Plättchenanzahl ≥25 × 103/µL. Die Patienten erhielten weitere Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
Insgesamt wurden 211 Patienten randomisiert: 143 im Arm mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin und 68 im Arm mit Placebo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin. Das mediane Alter lag bei 76 Jahren (Spannweite: 36 bis 93 Jahre), 55 % waren männlich, 71 % waren kaukasischer Abstammung und der ECOG Performance Status bei Baseline war 0 oder 1 bei 51 % der Patienten, 2 bei 42 % der Patienten und 3 bei 7 % der Patienten. 62 % der Patienten litten an einer de novo AML und 38 % an einer sekundären AML. Bei Baseline hatten 27 % der Patienten eine Anzahl Blasten im Knochenmark von ≥30 % – <50 % und 44 % hatten ≥50%. 63 % der Patienten, respektive 32 % der Patienten hatte ein intermediäres oder hohes zytogenetisches Risiko. Die folgenden Mutationen wurden unter Proben von 164 Patienten identifiziert: TP53 Mutation bei 19 % (31), IDH1 oder IDH2 Mutation bei 20 % (33), 18 % (29) mit FLT3 und 15 % (25) mit NPM1.
Beim Zeitpunkt der primären OS-Analyse, hatten die Patienten eine mediane Nachverfolgungszeit von 12 Monaten (Spannweite: 0,1 bis 17,6 Monate). Das mediane OS im Venetoclax + niedrig dosiertem Cytarabin Arm betrug 7,2 Monate (95% KI: 5.6; 10.1) und im Placebo + niedrig dosiertem Cytarabin Arm 4.1 Monate (95% KI: 3.1; 8.8) (HR: 0.75 (95% KI: 0.52; 1.07; P = 0.114). Die CR+CRi Rate im Venclyxto + niedrig dosierten Cytarabin Arm betrug 48 % (95 % KI: 39; 56; N=143) und 13 % (95 % KI: 6; 24; N=68) im Placebo + niedrig dosierten Cytarabin Arm.
Ältere Patienten
Von den 194 Patienten mit vorbehandelter CLL, die Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten, waren 50 % 65 Jahre alt oder älter.
Von den 48 Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs, die in der Studie M14-032 hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden, waren 63 % (30/48) 65 Jahre oder älter.
Von den 296 Patienten, die in den 3 offenen Monotherapiestudien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden, waren 57 % (168/296) 65 Jahre oder älter.
Von den 283 Patienten mit neu diagnostizierter AML, welche in der VIALE-A Studie (Venclyxto + Azacitidin Arm) behandelt wurden, waren 96 % 65 Jahre alt oder älter und 60 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 84 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 96 % 65 Jahre alt oder älter und 50 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 31 Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin in der M14-358 Studie behandelt wurden, waren 100 % 65 Jahre alt oder älter und 26 % waren 75 Jahre alt oder älter. Von den 142 Patienten, welche in der VIALE-C Studie (Venclyxto + niedrig dosiertes Cytarabin Arm) behandelt wurden waren 92 % 65 Jahre alt oder älter und 57 % waren 75 Jahre alt oder älter.