Interaktionen

Venetoclax wird in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.
Substanzen, die zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Venetoclax führen können
CYP3A Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 11 Patienten führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 130 % und der AUC∞ um 540 %. Die gleichzeitige Verabreichung von 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A-, P-gp- und OATP1B1/B3-Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 6 gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 140 % und der AUC∞ um 690 %.
Verglichen mit der Verabreichung von nur 400 mg Venetoclax, führte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Posaconazol, einem starken CYP3A- und P-gp Inhibitor, mit Venetoclax 50 mg und 100 mg über 7 Tage hinweg bei 12 neu diagnostizierten AML Patienten zu einer um 61 % bzw. um 86 % höheren Cmax von Venetoclax. Die AUC24 von Venetoclax war um 90 % bzw. um 144 % höher.
Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax AUC um 480 % bis 680 %.
Bei Patienten, welche eine gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) oder mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) benötigen, sollte Venclyxto gemäss Tabelle 7 dosiert werden.
Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht werden und es kann notwendig sein, die Dosis weiter anzupassen. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venclyxto wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während der Behandlung mit Venclyxto vermieden werden, da sie CYP3A-Inhibitoren enthalten.
P-gp und BCRP Inhibitoren
Venetoclax ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung einer Einfachdosis von 600 mg Rifampicin, eines P-gp-Inhibitors, bei 11 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 106 % und der AUC∞ um 78 %. Die gleichzeitige Verwendung von Venclyxto in Kombination mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Substanzen, die zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Venetoclax führen können
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampicin, eines starken CYP3A-Induktors, einmal täglich über einen Zeitraum von 13 Tagen bei 10 gesunden Probanden führte zu einer Senkung der Cmax von Venetoclax um 42 % und der AUC∞ um 71 %. Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) oder mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen mit einer geringeren CYP3A-Induktion in Betracht gezogen werden. Zubereitungen mit Johanniskraut sind während der Behandlung mit Venclyxto kontraindiziert, da die Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe «Kontraindikationen»).
Magensäurereduzierende Substanzen
Auf Basis von populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Magensäure reduzierende Substanzen (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) die Bioverfügbarkeit von Venetoclax nicht beeinflussen.
Gallensäure-Komplexbildner
Die gleichzeitige Anwendung von Gallensäure-Komplexbildnern (z.B. Colestyramin, Colestipol) mit Venclyxto wird nicht empfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern kann. Wenn ein Gallensäure-Komplexbildner gleichzeitig mit Venclyxto angewendet werden muss, sollte die Fachinformation des Gallensäure-Komplexbildners beachtet werden, um das Risiko für eine Wechselwirkung zu reduzieren. Venclyxto sollte mindestens 4 – 6 Stunden nach dem Komplexbildner angewendet werden.
Azithromycin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Venclyxto und Azithromycin ist keine Dosisanpassung empfohlen. In einer mit 12 gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die gleichzeitige Anwendung von 500 mg Azythromycin am 1. Tag, gefolgt von 250 mg an den folgenden 4 Tagen zu einer Abnahme der Cmax und der AUC∞ von Venetoclax um 25 %-35 %.
Substanzen, deren Plasmakonzentration durch Venetoclax verändert werden kann
Warfarin
Basierend auf Daten einer mit drei gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen wird empfohlen, das internationale normalisierte Verhältnis (international normalized ratio, INR) bei Patienten, die Warfarin und Venetoclax erhalten, engmaschig zu überwachen.
Substrate von P-gp, BCRP und OATP1B1
Venetoclax ist in vitro ein P-gp-, BCRP und OATP1B1-Inhibitor. In einer mit zehn gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Venetoclax zusammen mit 0,5 mg Digoxin, einem P-gp Substrat, zu einem Anstieg der Cmax von Digoxin um 35 % und der AUC∞ von Digoxin um 9 %. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp- oder BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus) mit Venclyxto sollte vermieden werden.
Wenn ein P-gp- oder BCRP-Substrat mit geringer therapeutischer Breite erforderlich ist, sollte es vorsichtig angewendet werden. Bei einem oral anzuwendenden P-gp- oder BCRP-Substrat, das gegenüber einer Hemmung im Gastrointestinaltrakt empfindlich ist (z.B. Dabigatranetexilat), sollte die Anwendung zeitlich so lang wie möglich getrennt von der Anwendung von Venclyxto erfolgen, um eine mögliche Wechselwirkung zu minimieren.
Wenn ein Statin (OATP1B1-Substrat) gleichzeitig mit Venclyxto angewendet wird, wird eine engmaschige Überwachung der mit dem Statin verbundenen Toxizität empfohlen.