Präklinische Daten

Zu den Toxizitäten, die in tierexperimentellen Studien mit Venetoclax beobachtet wurden, zählten dosisabhängige Verringerungen der Lymphozytenzahl und der Erythrozytenzellmasse. Beide Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung mit Venetoclax reversibel und die Lymphozytenzahl hatte sich 18 Wochen nach der Behandlung wieder normalisiert. Es waren sowohl B- als auch T-Zellen betroffen, die signifikantesten Verringerungen traten aber bei den B-Zellen auf.
Venetoclax verursachte auch die Nekrose einzelner Zellen in verschiedenen Geweben, darunter in der Gallenblase und dem exokrinen Pankreas, wobei es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Gewebeintegrität oder auf Organfunktionsstörungen gab. Diese Befunde waren nur von minimalem oder geringem Ausmass.
Nach ca. dreimonatiger täglicher Gabe verursachte Venetoclax bei Hunden einen progressiven Verlust der Fellfarbe (Weissfärbung) aufgrund einer Abnahme der Melaninpigmente in den Haaren.
Kanzerogenität/Genotoxizität
Venetoclax und der M27 Hauptmetabolit im Menschen waren nicht kanzerogen in einer 6-monatigen Kanzerogenitätsstudie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) bei oralen Dosen von Venetoclax bis zu 400 mg/kg/Tag und einem Einzeldosislevel von M27 von 250/mg/kg/Tag. Die Expositionsgrenzbereiche (AUC) betrugen, relativ zur klinischen AUC von 400mg/Tag, bei Venetoclax das 2-fache und bei M27 das 5,8-fache.
Venetoclax zeigte in einem bakteriellen Mutagenitätstest, einem in vitro-Chromosomenaberrationstest und einem in vivo-Mikronukleustest mit Mäusen keine genotoxische Wirkung. Der M27 Metabolit erwies sich in Tests zur bakteriellen Mutagenität und Chromosomenaberration im Hinblick auf eine Genotoxizität als negativ.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung auf die Fertilität beobachtet. Bei einer Exposition vom 0,5 bis 18-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde im Rahmen allgemeiner Toxizitätsprüfungen bei Hunden eine testikuläre Toxizität (Keimzellenverlust) beobachtet. Diese Befunde waren nach einer 4-wöchigen behandlungsfreien Phase nicht reversibel.
Bei einer Exposition vom 1,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde in Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit einem vermehrten Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang gebracht. M27 war bei einer Exposition vom ca. 9-fachen der M27-AUC, die beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg Venetoclax vorliegt, mit einem Postimplantationsverlust und Resorption verbunden. Bei Kaninchen bewirkte Venetoclax bei einer Exposition vom 0,2-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg eine maternale, aber keine fötale Toxizität.