Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tumorlysesyndrom
Bei Patienten trat unter der Behandlung mit Venclyxto ein Tumorlysesyndrom, einschliesslich Todesfällen und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, auf.
Venclyxto kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. Zu Beginn der Behandlung und während der Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines TLS. Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venclyxto und bei jeder Dosiserhöhung auftreten.
Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, einschliesslich Tumorlast und Begleiterkrankungen (im Speziellen eine eingeschränkte Nierenfunktion) und Splenomegalie bei Patienten mit CLL.
Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und anti-hyperurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme der Therapie sollten die Anweisungen zur Dosisänderung befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase erhöhen (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Auch Inhibitoren von P-gp oder BCRP können die Venetoclax-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen»).
Neutropenie
Bei 56,6 % der Patienten mit CLL, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (CLL14) behandelt wurden, bei 63,9 % der Patienten, die mit Venclyxto in der Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden und bei 48,0 % der Patienten der Monotherapie Studien, wurde eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 beobachtet.
Bei Patienten mit AML sanken die neutrophilen Granulozyten verglichen zum Ausgangswert bei 95 % bis 100 % der Patienten ab bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder mit niedrig dosiertem Cytarabin. Eine Neutropenie kann wiederauftreten während den folgenden Zyklen der Behandlung.
Das grosse Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -senkungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwerwiegende Infektionen
Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis und Ereignisse mit tödlichem Ausgang beobachtet bei Patienten, welche mit Venclyxto behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine Überwachung hinsichtlich Anzeichen auf Fieber und anderer Symptome einer Infektion ist erforderlich. Beim Verdacht auf eine Infektion muss eine sofortige Behandlung erfolgen, einschliesslich antimikrobieller Substanzen, Dosisunterbrechung oder -reduzierung und ggf. Anwendung von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF).
Im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (CLL14; Ende der Datenerhebung: 14. November 2022) traten bei 56,6 % der Patienten Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm waren Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 24,5 % der Patienten berichtet, welche mit Venetoclax + Obinutuzumab behandelt wurden, davon 11 Patienten mit tödlichem Verlauf (6 Patienten starben an Sepsis, 2 Patienten starben an Pneumonie (wovon 1 Patient auch unter den 6 Patienten ist, die an Sepsis starben) und je ein Patient starb an Urosepsis, COVID-19, fungaler Pneumonie und an einer Enzephalitis).
Bei Patienten mit CLL, welche im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto-Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) behandelt wurden, traten bei 74,7 % Infektionen aller Schweregrade auf. Die häufigsten Infektionen bei Patienten im Venetoclax + Rituximab Arm waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 20,6 % der Patienten berichtet, welche mit Venclyxto + Rituximab behandelt wurden, davon 4 mit tödlichem Verlauf (3 Patienten starben an Pneumonie, und ein Patient an Sepsis).
In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL wurde in 80,4 % von Infektionen berichtet. Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (30,7 %), Pneumonie (12,8 %), Nasopharyngitis (11,1 %) und Harnwegsinfektionen (9,4 %). Pneumonie (7,7 %) und Infektionen der oberen Atemwege (1,4 %) waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen betreffend Infektionen. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto kann nicht ausgeschlossen werden. Es wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich Sepsis, mit tödlichem Ausgang beobachtet.
Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden (VIALE-A), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 84,5 % auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (34,3 %), Infektionen der oberen Atemwege (9,2 %) und Harnwegsinfekte (9,2 %). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 57,2 % der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (23,3 %) und Sepsis (15,9 %). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-A Studie lag bei 9,2 %. In der Studie M14-358 traten fatale Infektionen bei 6,0 % der Patienten auf, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden und bei 6,5 % der Patienten, welche mit Venclyxto in Kombination mit Decitabin behandelt wurden.
Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden (VIALE-C), traten Infektionen mit einer Häufigkeit von 64,8 % auf. Die häufigsten Infektionen waren Pneumonie (30,3 %), Sepsis (14,8 %) und Harnwegsinfekte (7 %). Von schwerwiegenden Infektionen wurde bei 37,3 % der Patienten berichtet; bei den häufigsten handelte es sich um Pneumonie (19,7 %) und Sepsis (2,73 %). Die Häufigkeit von zu Tode führenden Infektionen in der VIALE-C Studie lag bei 14,8 % und bei 7,3 % in der Studie M14-387.
Suppression von CD19+ B Lymphozyten
Aufgrund seines Wirkmechanismus verursacht Venclyxto eine Abnahme der peripheren CD19+ B-Lymphozytenzahl. In klinischen Studien zu Venclyxto in Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL und bei Patienten mit neu diagnostizierter AML wurden Infektionen, einige davon schwerwiegend, beobachtet.
Sekundäre primäre Malignitäten
Im Venetoclax + Obinutuzumab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Obinutuzumab (BO25323/CLL14) traten sekundäre primäre Malignitäten bei 13,7 % der Patienten auf. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 6,1 % der Patienten auf.
Im Venetoclax + Rituximab-Arm der Venclyxto- Kombinationsstudie mit Rituximab (GO28667/MURANO) bei Patienten mit CLL lag die Häufigkeit des Auftretens von sekundären primären Malignitäten in der primären Analyse bei 10,8 %, davon waren 6,7 % nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs (Nachbeobachtungszeit im Median 24,8 Monate). In der finalen Analyse (Nachbeobachtungszeit im Median 86,8 Monate) lag die Häufigkeit des Auftretens von sekundären primären Malignitäten im Venetoclax + Rituximab-Arm bei 18,0 %, davon waren 7,2 % nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs.
In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie bei Patienten mit CLL, traten bei 18,8 % der Patienten andere Malignitäten auf, davon am häufigsten Formen von Hautkrebs. Nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 9,4 % der Patienten auf und nicht die Haut betreffende Malignitäten in 9,4 % der Patienten. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto konnte nicht festgestellt werden. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs überwacht werden. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Bei Patienten mit AML, welche mit Venclyxto in Kombination mit Azacitidin in der VIALE-A Studie behandelt wurden, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Basalzellkarzinome (1,1 %) und Plattenepithelkarzinome (0,7 %). Bei der Behandlung mit Venclyxto in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin in der VIALE-C Studie, waren die häufigsten sekundären Malignitäten Plattenepithelkarzinome (0,7 %).
Impfungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Venclyxto wurden nicht untersucht. Während und nach der Behandlung sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bis eine Erholung der B Zellen eingetreten ist.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Venetoclax-Exposition führen, sodass das Risiko einer mangelnden Wirksamkeit besteht. Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Kontraindikationen und Interaktionen»).
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Venetoclax eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Natrium
Venclyxto Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».