Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H05BX04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Kalziumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormon-Antagonisten.
Wirkungsmechanismus
Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Etelcalcetide ist ein synthetisches, calcimimetisch wirksames Peptid-Agens, das die PTH-Sekretion durch die Bindung an den Kalzium-sensitiven Rezeptor und dessen Aktivierung reduziert. Die Reduktion der PTH-Spiegel ist mit einer gleichzeitigen Reduktion der Serumkalzium- und der Phosphatspiegel verbunden.
Pharmakodynamik
Nach einer einmaligen intravenösen Bolusinjektion von 5 mg Etelcalcetide sanken die PTH-Spiegel rasch innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung. Die maximale Senkung hielt 1 Stunde an. Danach kehrten die PTH-Spiegel auf die Ausgangswerte zurück. Das Ausmass und die Dauer der Reduktion der PTH-Spiegel nahmen mit steigender Dosis zu. Die Reduktion der PTH-Spiegel korrelierte bei Patienten unter Hämodialyse mit den Etelcalcetide-Plasmakonzentrationen. Die Wirkung auf die Reduktion der PTH-Spiegel hielt während des 6-monatigen Behandlungszeitraums, in dem Etelcalcetide dreimal wöchentlich als intravenöse Bolusinjektion verabreicht wurde, an.
Klinische Wirksamkeit
Placebo-kontrollierte Studien
Es wurden zwei 6-monatige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung durchgeführt, die dreimal pro Woche eine Hämodialyse erhielten (n = 1'023). Die Patienten erhielten Parsabiv oder Placebo dreimal pro Woche am Ende der Hämodialyse mit einer Anfangsdosis von 5 mg. Die Dosis wurde alle 4 Wochen bis zu Woche 17 bis zur Maximaldosis von 15 mg dreimal pro Woche titriert, um einen PTH-Zielspiegel ≤300 pg/ml zu erreichen. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis von Parsabiv während des Zeitraums der Wirksamkeitsbewertung (Efficacy Assessment Period, EAP: definiert als Woche 20 bis einschliesslich Woche 27) betrug 20,4 mg (6,8 mg pro Verabreichung). Patienten, die beim Screening niedrigere PTH-Spiegel aufwiesen, benötigten in der Regel niedrigere Dosen (mediane durchschnittliche wöchentliche Dosen von 15,0 mg, 21,4 mg und 27,1 mg für Patienten, die beim Screening einen PTH-Spiegel < 600 pg/ml, 600 bis ≤1'000 pg/ml bzw. > 1'000 pg/ml aufgewiesen hatten). Bei den Patienten wurde eine Kalzium-Konzentration im Dialysat von ≥2,25 meq/l aufrechterhalten.
Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des PTH-Spiegels > 30% während der EAP gegenüber dem Ausgangswert. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit einem mittleren PTH-Spiegel während der EAP von ≤300 pg/ml sowie die prozentuale Veränderung des PTH-Spiegels, des Serum-cCa, des Phosphatspiegels und des Kalziumphosphat-Produkts (Ca x P) während der EAP gegenüber den Ausgangswerten.
Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale waren über beide Studien gesehen in beiden Gruppen ähnlich. Das mittlere Alter der Patienten beider Studien betrug 58,2 Jahre (21 bis 93 Jahre). Die mittleren PTH-Ausgangswerte (SE) beider Studien lagen in der Parsabiv-Gruppe bei 846,9 (21,8) pg/ml, in der Placebo-Gruppe bei 835,9 (21,0) pg/ml. Ungefähr 21% der in die Studien eingeschlossenen Patienten wiesen einen PTH-Ausgangswert von > 1'000 pg/ml auf. Die durchschnittliche Dauer der Hämodialyse vor Studienbeginn betrug 5,4 Jahre, und zu Studienbeginn erhielten 68% der Patienten Vitamin-D-Sterole und 83% Phosphatbinder.
Beide Studien zeigten, dass Parsabiv die Spiegel von PTH, Kalzium, Phosphat und das Ca x P reduzierte. Die Ergebnisse aller primären und sekundären Endpunkte waren statistisch signifikant und in beiden Studien vergleichbar. In Studie 1 war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des mittleren PTH-Werts von > 30% während der EAP im Vergleich zum Ausgangswert in der Parsabiv-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (74,0% Parsabiv vs. 8,3% Placebo; Odds Ratio (OR) [95% Konfidenzintervall (KI)] 32,46 [18,71; 56,31]; p < 0,001). In Studie 2 war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des mittleren PTH-Werts von > 30% während der EAP im Vergleich zum Ausgangswert in der Parsabiv-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (75,3% Parsabiv vs. 9,6% Placebo; OR [95% KI] 30,80 [18,18; 52,17]; p < 0,001).
In beiden Studien erreichte in der Parsabiv-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein signifikant höherer Anteil von Patienten während der EAP einen mittleren PTH-Wert von ≤300 pg/ml (49,6% vs. 5,1% und 53,3% vs. 4,6%). Die mittleren prozentualen Verminderungen durch Parsabiv während der EAP beim PTH-Spiegel, dem Serum-cCa, dem Phosphatspiegel und dem Serum-cCa x P betrugen 55%, 7%, 8% bzw.14% in Studie 1 und 57%, 7%, 10% bzw. 16% in Studie 2.
Parsabiv reduzierte den PTH-Spiegel unabhängig vom PTH-Ausgangswert, von der Dialysedauer und davon, ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht.
Parsabiv war gegenüber Placebo mit einer Reduktion von Markern des Knochenstoffwechsels (knochenspezifische alkalische Phosphatase und Typ-I-Kollagen-C-Telopeptid) und des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF 23) (explorative Endpunkte) am Ende der Studie (Woche 27) assoziiert.
Aktiv kontrollierte Studie
In einer 6-monatigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Parsabiv im Vergleich zu Cinacalcet bei 683 Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse untersucht. Das Dosierungsschema für Parsabiv war mit dem in den Placebo-kontrollierten Studien vergleichbar (Anfangsdosis von 5 mg, die alle 4 Wochen in Schritten von 2,5 mg bis 5 mg auf eine Maximaldosis von 15 mg dreimal pro Woche titriert wurde). Die Anfangsdosis von Cinacalcet betrug 30 mg täglich. Sie wurde gemäss der Fachinformation für Cinacalcet alle 4 Wochen auf eine Maximaldosis von 180 mg täglich titriert. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis während der EAP lag für Parsabiv bei 15,0 mg (5,0 mg pro Verabreichung) und für Cinacalcet bei 360,0 mg (51,4 mg pro Verabreichung). Der primäre Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den Anteil der Patienten, die während der EAP (Woche 20 bis 27) eine Reduktion des mittleren PTH-Spiegels von > 30% gegenüber dem Ausgangswert zeigten. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die während der EAP eine Reduktion des mittleren PTH-Spiegels von > 50% und > 30% gegenüber dem Ausgangswert zeigten, sowie die mittlere Anzahl der Tage mit Erbrechen oder Übelkeit pro Woche in den ersten 8 Wochen. Sie wurden nacheinander auf Überlegenheit überprüft. Die mittleren PTH-Ausgangswerte (SE) betrugen in der Parsabiv-Gruppe 1'092,12 (33,8) pg/ml, in der Cinacalcet-Gruppe 1'138,71 (38,2) pg/ml. Die demografischen Daten und die anderen Ausgangsmerkmale waren mit denen der Placebo-kontrollierten Studien vergleichbar.
Parsabiv war Cinacalcet in Bezug auf den primären Endpunkt nicht unterlegen und in Bezug auf die folgenden sekundären Endpunkte überlegen: Anteil Patienten mit Reduktion des mittleren PTH-Spiegels >30% gegenüber dem Ausgangswert während der EAP (68,2% Parsabiv versus 57,7% Cinacalcet; p = 0,004); Anteil Patienten mit Reduktion des mittleren PTH-Spiegels >50% gegenüber dem Ausgangswert während der EAP (52,4% Parsabiv versus 40,2% Cinacalcet; p = 0,001). In Bezug auf den sekundären Endpunkt der mittleren Anzahl der Tage mit Erbrechen oder Übelkeit pro Woche in den ersten 8 Wochen wurde zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt.
«Switch-Studie»
Die Ergebnisse einer Studie, in der die Veränderung der Serum-cCa bei der Umstellung der Patienten von Cinacalcet auf Parsabiv untersucht wurde, zeigten, dass die Behandlung mit Parsabiv mit einer Anfangsdosis von 5 mg nach einem 7tägigen Absetzen von Cinacalcet sicher begonnen werden konnte, vorausgesetzt dass der Serum-cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) betrug.
Open-Label-Erweiterungsstudie
Es wurde eine 52-wöchige, einarmige Erweiterungsstudie zu den oben beschriebenen Placebo-kontrollierten und «Switch-Studien» durchgeführt, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Parsabiv bei 891 Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse zu untersuchen. Alle Patienten erhielten Parsabiv mit einer Anfangsdosis von 5 mg dreimal pro Woche. Die Dosierung von Parsabiv konnte in den Wochen 5, 9, 17, 25, 33, 41 und 49 auf eine Maximaldosis von 15 mg titriert werden, um einen PTH-Zielwert ≤300 pg/ml zu erreichen und die Serum-cCa-Konzentration aufrechtzuerhalten.
Am Ende der 52 Wochen war Parsabiv mit keinen neuen Sicherheitsergebnissen assoziiert und zeigte eine anhaltende Wirksamkeit.