Präklinische Daten

Mutagenität
Spinraza zeigt keine Anzeichen von Genotoxizität.
Kanzerogenität
Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie mit Nusinersen wurde an Mäusen durchgeführt.
Nusinersen wurde Mäusen über einen Zeitraum von 104 Wochen alle zwei Wochen mittels subkutaner Injektion in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg verabreicht. Diese Dosen führten zu einem Plasmaexpositionsniveau, das 6-mal, 20-mal bzw. 104-mal höher war als die Exposition bei Patienten mit einer Nusinersen-Erhaltungsdosis von 12 mg.
Nusinersen hatte bei Mäusen keine Auswirkungen auf das Überleben oder die Inzidenz palpierbarer Massen, mikroskopischer Neoplasien oder nicht-neoplastischer Hyperplasien. Es gab somit keinen Hinweis auf eine onkogene Wirkung von Nusinersen.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnten bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (Studiendauer: 14 Wochen und 53 Wochen) durch intrathekale (i. t.) Verabreichung an juvenile Cynomolgusaffen wurde Spinraza gut vertragen. Die Ausnahme war ein akutes, transientes Defizit der unteren Spinalreflexe, das in jeder Studie bei der höchsten Dosisstufe (3 oder 4 mg pro Dosis; entspricht 30 bzw. 40 mg pro i. t. Dosis bei Patienten) festzustellen war. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt und waren in der Regel innerhalb von 48 Stunden reversibel.
In der 53-wöchigen Studie mit i. t. Dosierung bei Cynomolgusaffen wurden bei klinisch relevanten Dosen keine Toxizitätswirkungen festgestellt. Höhere Dosierungen führten dosisabhängig zu Vakuolisierungen und Nekrosen von einzelnen Glia- und Nervenzellen im hinteren Teil des Hippocampus. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.