Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Die Sicherheit von Spinraza basiert auf:
drei randomisierten, doppel-blinden, Sham-kontrollierten Studien
·zwei Phase 3 Studien
·bei Kleinkindern (Studie CS3B) mit SMA
·bei Kindern (Studie CS4) mit SMA
·einer Phase 2 Studie
·in Kleinkindern und Kindern (Studie CS7) mit SMA
unverblindeten Phase 1/2 Studien
·bei symptomatischen Kleinkindern (Studie CS3A) mit SMA
·bei präsymptomatischen Säuglingen mit genetischer diagnostizierter SMA (Studie CS5)
·bei Patienten der Altersgruppe 2-15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS2, CS12, CS1 und CS10)
in einer Extensionsstudie
·Studie CS11: in Kleinkindern und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn, einschliesslich Patienten, die die Studien CS3B, CS4 und CS12 beendet haben.
Insgesamt wurden 346 SMA-Patienten mit einer Studienteilnahmedauer von 6 bis 2028 Tagen (mediane Exposition von 627 Tagen) mit Spinraza behandelt. Davon erhielten 258 Patienten die Behandlung für mindestens ein Jahr.
In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 280 Tagen) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tagen).
In Studie CS4 wurden 126 Patienten behandelt, davon erhielten 84 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 451 Tagen) und 42 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 450 Tagen).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention definiert:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, < 1/10)
«gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100)
«selten» (≥1/10'000, < 1/1'000)
«sehr selten» (< 1/10'000)
Klinische Studie der infantilen Form der SMA
In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 % der mit Spinraza behandelten Patienten und mindestens 5 % häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten, untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (18 %) als in der Kontroll-Gruppe (10 %). Da die Patienten in der Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5 % der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe

1 Vier Aufsättigungsdosen gefolgt von 12 mg (5 ml) alle 4 Monate
2 Einschliesslich Bronchiolitis, Bronchitis, viraler Bronchitis, untere Atemwegsinfektionen, virale untere Atemwegsinfektionen, Lungeninfektion, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, grippale Pneumonie, virale paragrippale Pneumonie, Pneumonie (Moraxella), Pneumokokkale Pneumonie, Pseudomonale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegs-Bronchiolitis und virale syncytiale Atemwegs-Bronchitis.
Fälle von Hautausschlag wurden von Spinraza-behandelten Patienten gemeldet. Ein Patient entwickelte 8 Monate nach Beginn der Spinraza Therapie schmerzlose rote Hautläsionen am Vorderarm, Bein und Fuss während einer Zeitspanne von 8 Wochen. Die Läsionen eiterten und verkrusteten innert 4 Wochen und verheilten über mehrere Monate. Ein zweiter Patient entwickelte 10 Monate nach Beginn der Spinraza-Therapie rote Hautläsionen an der Backe und der Hand, welche über 3 Monate abheilten. Beide Patienten erhielten kontinuierlich Spinraza und die Hautauschläge heilten spontan ab.
Klinische Studie der SMA bei späterem Krankheitsbeginn
In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 % der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierte Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5 % der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe

*Unerwünschte Ereignisse, die vermutlich mit der Applikation via Lumbalpunktion in Verbindung stehen. Diese Ereignisse können als Manifestationen der Post-Lumbalpunktions-Symptome betrachtet werden.
Anwendung bei Erwachsenen nach Markteinführung
Es sind keine neuen Sicherheitsaspekte bei der erwachsenen Patientenpopulation bekannt. Es liegen keine kontrollierten Daten vor.
Erfahrung aus der Postmarketingphase
In der Postmarketingphase wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die während der Postmarketingphase in Zusammenhang mit der Verabreichung von Spinraza auftraten.

*Unerwünschte Wirkungen, die auf die Applikation per Lumbalpunktion zurückzuführen sind. Diese Ereignisse stimmen mit den erwarteten Ereignissen bei einer Applikation via Lumbalpunktion überein.
**z. B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Ereignisse im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion
Unerwünschte Wirkungen, die auf die Verabreichung per Lumbalpunktion zurückzuführen sind, wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Erbrechen und Post-Lumbalpunktions-Syndrom, wurden beobachtet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse stimmten mit den erwarteten Ereignissen bei einer Anwendung via Lumbalpunktion überein. Keine schwerwiegenden Komplikationen der Lumbalpunktion, wie schwerwiegende Infekte, wurden in klinischen Studien beobachtet.
Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertet werden.
Effekt auf das Wachstum
Die Verabreichung von Spinraza an Kleinkinder könnte eine Reduktion des Wachstums verursachen, wie in einer Sham-kontrollierten Studie bei Messungen der Körpergrösse beobachtet wurde.
Immunogenität
In 346 Spinraza behandelten Patienten aus laufenden und abgeschlossenen Studien wurde der aus der Behandlung resultierende Anti Drug Antikörper (ADA) Status bestimmt. Insgesamt war die Inzidenz mit 15 (4 %) ADA-positiven Patienten gering. Von den 15 Patienten hatten 4 vorübergehend und 5 persistierend ADAs. Die 6 übrigen Patienten konnten zum Zeitpunkt des Datenabschlusses weder als vorübergehend noch als persistent klassifiziert werden. Der Einfluss der Immunogenität auf die Sicherheit wurde nicht formal analysiert, da die Anzahl der Patienten mit ADAs gering war. Die individuellen Sicherheitsdaten zeigten bei den ADA-positiven Fällen jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen von speziellem Interesse.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Im Rahmen der Anwendung von Spinraza nach Markteinführung wurden Nebenwirkungen festgestellt. Bei Patienten, die Spinraza mittels Lumbalpunktion erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen wie Meningitis beobachtet. Ferner wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus, einer Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag), aseptischer Meningitis und Arachnoiditis berichtet. Eine wiederholte Lumbalpunktion ist ein Risikofaktor für Arachnoiditis und ein Störfaktor. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt, da sie erst nach Markteinführung gemeldet wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.