Präklinische Daten

Mit Vosevi wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen vorhanden.
Sofosbuvir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen von GS-9851, der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis beim Hund um das 69-fache höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir (SDiastereomer). In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5-facher (Ratte) bzw. 16-facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 (dem gemeinsamen Metaboliten des Razemates GS-9851 sowie des S-Diastereomers Sofosbuvir) beobachtet, währenddessen beim Hund Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 6 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität. In den Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Sofosbuvir keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
Sofosbuvir hat sich in der 2jährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bei männlichen und weiblichen Mäusen jeweils bis zu 4fach bzw. 17fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen. Sofosbuvir hat sich in der 2jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen gegenüber GS-331007, die bei männlichen und weiblichen Ratten jeweils bis zu 8fach bzw. 10fach über der Humanexposition lagen, als nicht karzinogen erwiesen.
Velpatasvir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Velpatasvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Mikronukleus-Tests an Ratten, keine Genotoxizität.
Velpatasvir zeigte keine Karzinogenität in einer 26-Wochen Kanzerogenitätsstudie an transgenen Mäusen bzw. in einer 2-Jahres Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei Expositionen, die bis zu 67-fach bzw. 5-fach über der Humanexposition lagen.
Bei AUC-Expositionen, die etwa 23-, 4- bzw. 0,5-fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, wurden keine teratogenen Wirkungen von Velpatasvir in den Studien an Mäusen, Ratten bzw. Kaninchen zur Entwicklungstoxizität festgestellt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Velpatasvir bei AUC-Expositionen, die etwa 3fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.
Voxilaprevir
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen. Nicht-schädliche Reaktionen wurden in Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hund (Erbrechen) oder Nager (Leber, Magen, Hämatologie und Klinische Chemie) ausschliesslich bei Arzneimittelkonzentrationen (AUC-Exposition) beobachtet, die um ein Mehrfaches höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis.
Voxilaprevir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Mikronukleus-Tests an Ratten, keine Genotoxizität.
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Voxilaprevir durchgeführt.
Bei AUC-Expositionen, die etwa 107 bzw. 2.5fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, wurden keine teratogenen Wirkungen von Voxilaprevir in den Studien an Ratten bzw. Kaninchen zur Entwicklungstoxizität festgestellt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung hatte Voxilaprevir bei AUC-Expositionen, die etwa 238fach höher lagen als die Humanexposition nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten.