Pharmakokinetik

Die folgenden pharmakokinetischen Eigenschaften des Stiripentols wurden aus Studien mit gesunden erwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Patienten berichtet.
Absorption
Stiripentol wird schnell resorbiert, mit einer Zeitdauer von ca. 1,5 Stunden bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration. Die absolute Bioverfügbarkeit von Stiripentol ist nicht bekannt, da keine intravenöse Formulierung für Tests zur Verfügung steht. Es wird bei oraler Gabe gut resorbiert, da der grösste Teil einer oralen Dosis über den Harn ausgeschieden wird.
Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 1’000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUC bioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die Cmax. Die Cmax des Pulvers im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23 %) und entsprach nicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die tmax war bei beiden Darreichungsformen identisch. Bei einem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird eine klinische Überwachung empfohlen.
Distribution
Stiripentol bindet extensiv an zirkulierende Plasmaproteine (ca. 99 %).
Elimination
Die systemische Exposition gegenüber Stiripentol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40 l/kg/Tag bei der Dosis von 600 mg/Tag auf etwa 8 l/kg/Tag bei einer Dosis von 2’400 mg ab. Nach wiederholter Anwendung von Stiripentol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450-Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4,5 h und 13 h und stieg mit zunehmender Dosis an.
Metabolismus
Stiripentol wird weitgehend metabolisiert. 13 verschiedene Metaboliten wurden im Harn gefunden. Die Hauptstoffwechselprozesse sind die Demethylenisierung und die Glucuronidierung, obwohl bisher noch keine genaue Identifizierung der beteiligten Enzyme erfolgt ist.
In vitro-Studien belegen, dass CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 als die Haupt-Leber-Cytochrom P450-Isoenzyme gelten, die am Phase-1-Metabolismus beteiligt sind.
Exkretion
Der grösste Teil des Stiripentols wird über die Nieren ausgeschieden.
Die Harnmetaboliten des Stiripentols betrugen insgesamt die Mehrheit (73 %) einer oralen akuten Dosis, während weitere 13-24 % als unveränderte Substanz in den Fäzes wiedergefunden wurden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrie
Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndrom durchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Substanzen, Valproat und Clobazam, behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nicht beeinflussen. Das Medianalter betrug 7,3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17,6 Jahre) und die mediane Tagesdosis Stiripentol betrug 45,4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27,1 bis 89,3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.
Die Daten stimmten am besten mit einem Einkompartimentmodell mit Absorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung überein. Die für die Population geschätzte Absorptionsratenkonstante Ka betrug 2,08 h-1 (CV % = 122 %). Die Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Körpergewicht gemäss einem allometrischen Modell mit den Exponenten 0,433 bzw. 1: je mehr das Körpergewicht von 10 kg auf 60 kg ansteigt, desto mehr steigt die sichtbare orale Clearance von 2,60 auf 5,65 l/h und das sichtbare Verteilungsvolumen von 32,0 auf 191,8 l. Die Folge davon war das Ansteigen der Halbwertzeit von 8,5 h (bei 10 kg) auf 23,5 h (bei 60 kg).