Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03X17
Wirkungsmechanismus
Im Tiermodell antagonisiert Stiripentol durch Elektroschocks, Pentetrazol und Bicucullin induzierte Anfälle. Im Nagetiermodell scheint Stiripentol die Konzentration von Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) - dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Säugetiergehirn - zu erhöhen. Das könnte durch Hemmung der synaptischen Aufnahme von GABA und/oder Hemmung der GABA-Transaminase erfolgen. Es wurde auch aufgezeigt, dass Stiripentol die GABA-A-Rezeptor-vermittelte Transmission im unreifen Rattenhippokampus verstärkt und die durchschnittliche Öffnungsdauer (aber nicht die Häufigkeit) der GABA-A-Rezeptor-Chloridionenkanäle durch einen Barbiturat-ähnlichen Mechanismus erhöht. Stiripentol potenziert die Wirksamkeit anderer Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Natriumvalproat, Phenytoin, Phenobarbital und vieler Benzodiazepine aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen. Die zweite Wirkung des Stiripentols beruht hauptsächlich auf der metabolischen Hemmung mehrerer Isoenzyme, insbesondere CYP3A4 und CYP2C19, die am hepatischen Metabolismus anderer antiepileptisch wirkender Arzneimittel beteiligt sind.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Pivotalbeurteilung von Diacomit erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI.
An einem französischen Compassionate-Use-Programm nahmen Kinder ab 6 Monaten teil, denn die Diagnose des Dravet-Syndroms kann bei manchen Patienten in diesem Alter mit Sicherheit gestellt werden. Die klinische Entscheidung für die Anwendung von Diacomit bei Kindern unter 3 Jahren mit SMEI muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potentiellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Daneben wurde Stiripentol als Zusatztherapie zu Clobazam und Valproat bei Kindern ab 3 Jahren mit Dravet-Syndrom in zwei prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht (STICLO France und STICLO Italy).
Nach einer Baseline-Periode von 1 Monat mit einer bestehenden antiepileptischen Behandlung mit Valproat und Clobazam, wurden Placebo oder Stiripentol während eines doppelblinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Darauf folgte eine 30-tägige Periode, in welcher alle Patienten Stiripentol offen erhielten. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet, bei denen eine mehr als 50%ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen) Anfälle während des zweiten Monats des doppelblinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zu verzeichnen war. In STICLO France wurden 42 Kinder mit SMEI eingeschlossen, wovon 21 auf Stiripentol und 20 auf Placebo randomisiert wurden. 15 von 21 (71%) Patienten waren Responder auf Stiripentol (einschliesslich 9 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder von 20 Patienten (5%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% Konfidenzintervall (KI) Stiripentol 52.1-90.7 vs. Placebo 0-14.6). Das 95% KI der Differenz betrug 42.2-85.7. Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-69%) als bei Placebo (+7%), p<0.0001. Alle 21 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu acht bei Placebo. Die unerwünschten Wirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen.
In STICLO Italy wurden 23 Patienten mit SMEI eingeschlossen (12 auf Stiripentol und 11 auf Placebo). Davon waren 8 (67%) Patienten Responder auf Stiripentol (einschliesslich 3 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder (9%) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95% KI Stiripentol 34.9-90.2 vs. Placebo 0.0-41.3). Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-74%) als bei Placebo (-13%). 10 von 12 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (insbesondere Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu 3 von 11 Patienten mit Placebo.