Interaktionen

Mögliche Arzneimittelinteraktionen mit Stiripentol
Der Einfluss anderer Antiepileptika auf die Pharmakokinetik von Stiripentol ist nicht ausreichend nachgewiesen.
Die Wirkung von Makroliden und Azol-Antimykotika, die bekanntermassen CYP3A4-Hemmer und Substrate des gleichen Enzyms sind, auf den Stiripentol-Metabolismus, ist nicht bekannt. Ebenso sind auch die Auswirkungen von Stiripentol auf deren Metabolismus nicht bekannt.
In vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus von Stiripentol durch CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch weitere Enzyme ausgelöst wird. Vorsicht ist geboten, wenn Stiripentol mit anderen Substanzen gleichzeitig angewendet wird, die eines oder mehrere dieser Enzyme hemmen bzw. induzieren.
Auswirkung von Stiripentol auf Cytochrom P450-Enzyme
Viele dieser Interaktionen wurden teilweise durch in vitro-Studien und in klinischen Versuchen bestätigt. Der Anstieg der Steady-State-Level bei der kombinierten Anwendung von Stiripentol, Valproat und Clobazam ist bei Erwachsenen und Kindern ähnlich, auch wenn eine deutliche interindividuelle Variabilität vorliegt.
Bei therapeutischen Konzentrationen hemmt Stiripentol signifikant mehrere CYP450-Isoenzyme: z.B. CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 und CYP2C8. Daher können pharmakokinetische Interaktionen metabolischen Ursprungs mit anderen Arzneimitteln erwartet werden. Diese Interaktionen können erhöhte systemische Konzentrationen dieser Wirkstoffe hervorrufen, die zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und unerwünschten Wirkungen führen können.
Bei therapeutischen Konzentrationen kann eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 durch Stiripentol nicht ausgeschlossen werden. Dadurch kann es zu erniedrigten systemischen Konzentrationen anderer Arzneimittel und einer verringerten Wirkung kommen.
Aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen (siehe unten unter «Auswirkungen auf andere Antiepileptika») ist Vorsicht geboten, wenn die klinischen Umstände eine Kombination von Stiripentol mit Substanzen erfordern, die von CYP2C19 (z.B. Citalopram, Omeprazol) oder CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. HIV-Proteasehemmer, Antihistaminika wie Astemizol, Chlorpheniramin, Kalziumkanalblocker, Statine, orale Kontrazeptiva, Codein). Die Überwachung der Plasmakonzentrationen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite sollte aufgrund des deutlich erhöhten Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen vermieden werden.
Stiripentol hemmt CYP1A2 in vitro. Interaktionen mit Theophyllin und Koffein können nicht ausgeschlossen werden, da die durch Hemmung ihres hepatischen Metabolismus möglicherweise auftretenden erhöhten Theophyllin- und Koffein-Plasmakonzentrationen potentiell zu Toxizität führen können. Die Anwendung zusammen mit Stiripentol wird nicht empfohlen. Diese Warnung ist nicht nur auf Arzneimittel begrenzt, sondern gilt auch für eine beträchtliche Zahl von Nahrungsmitteln und Nährstoffen für Kinder wie z.B. Colagetränke, die signifikante Mengen an Koffein oder Schokolade mit Theophyllin-Spuren enthalten.
Da Stiripentol CYP2D6 in vitro in Konzentrationen hemmte, die klinisch im Plasma erreicht werden, kann es mit Substanzen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden, zu metabolischen Interaktionen mit Stiripentol kommen, z.B.: Betablocker (Propranolol, Carvedilol, Timolol), Antidepressiva (Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Imipramin, Clomipramin), Antipsychotika (Haloperidol), Analgetika (Kodein, Dextromethorphan, Tramadol). Bei Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden und die individuell titriert werden, kann eine Dosisanpassung notwendig sein.
Da Stiripentol CYP2C8 in vitro in Konzentrationen hemmte, die klinisch im Plasma erreicht werden, kann es mit Substanzen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Amodiaquin, Cerivastatin, Paclitaxel, Repaglinid, Sorafenib oder Torsemid) zu metabolischen Interaktionen mit Stiripentol kommen.
Interaktionspotential von Stiripentol mit Transportern:
Stiripentol ist kein Substrat von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2 und OAT3. Stiripentol hemmte in vitro Pgp, BCRP und möglicherweise OAT3, aber nicht OATP1B1, OATP1B3, OAT1 oder OCT2.
Interaktionspotential von Stiripentol mit anderen Arzneimitteln:
In Ermangelung klinischer Daten ist Vorsicht geboten bei folgenden klinisch relevanten Interaktionen mit Stiripentol:
Unerwünschte Kombinationen (zu vermeiden, wenn sie nicht absolut notwendig sind)
·Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin)Ergotismus mit möglicher Nekrose der Extremitäten (Hemmung der hepatischen Elimination des Mutterkorns).
·Cisaprid, Halofantrin, Pimozid, Chinidin, BepridilErhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsades de pointes-/Wave-Burst-Arrhythmie.
·Immunsuppressiva (Tacrolimus, Cyclosporin, Sirolimus)Erhöhte Blutkonzentrationen der Immunsuppressiva (verminderter hepatischer Metabolismus).
·Statine (Atorvastatin, Simvastatin, usw.)Erhöhtes Risiko dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus cholesterinsenkender Stoffe)
Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist
·Midazolam, Triazolam, Alprazolam
Erhöhte Plasmabenzodiazepin-Konzentrationen können durch einen verminderten hepatischen Metabolismus auftreten, was zu übermässiger Sedierung führt.
·Chlorpromazin
Stiripentol erhöht die zentrale dämpfende Wirkung von Chlorpromazin.
·Auswirkungen auf andere Antiepileptika
Die Hemmung der CYP450-Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4 kann pharmakokinetische Interaktionen (Hemmung ihres hepatischen Metabolismus) mit Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Clobazam (siehe «Dosierung/Anwendung»), Valproat (siehe «Dosierung/Anwendung»), Diazepam (verstärkte Muskelrelaxation), Ethosuximid und Tiagabin auslösen. Die Konsequenzen sind erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Antikonvulsiva mit dem potentiellen Risiko einer Überdosierung. Bei Kombination mit Stiripentol wird eine klinische Überwachung der Plasmaspiegel anderer Antikonvulsiva, mit möglicher Dosisanpassung, empfohlen.
·Topiramat
In einem französischen Compassionate-Use-Programm mit Stiripentol wurde in 41% von 230 Fällen Topiramat zu Stiripentol, Clobazam und Valproat hinzugefügt. Aufgrund der klinischen Beobachtungen in dieser Patientengruppe liegt kein Grund dafür vor, bei gleichzeitiger Anwendung mit Stiripentol eine Änderung der Topiramat-Dosis und des Dosierungsplans vorzuschlagen.
Bei Topiramat geht man davon aus, dass die potentielle Konkurrenz der Hemmung von CYP2C19 nicht auftritt, da sie wahrscheinlich 5-15mal höhere Plasmakonzentrationen erfordert als die mit der empfohlenen Standard-Topiramat-Dosis und den Dosierungsplänen erzielten.
·Levetiracetam
Levetiracetam unterliegt nicht in grösserem Umfang einem hepatischen Metabolismus. Infolgedessen ist keine pharmakokinetische metabolische Arzneimittelinteraktion zwischen Stiripentol und Levetiracetam zu erwarten.