Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A05AA01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Exogene Chenodesoxycholsäure wird als Substitutionstherapie zur Wiederherstellung der Feedbackhemmung, bedingt durch Mangel/Abwesenheit endogener Chenodesoxycholsäure, verwendet. Bei CTX verursacht ein Defekt im Gen CYP27A1 einen Mangel des Enzyms Sterol-27-Hydroxylase. Dieser Mangel blockiert die Synthese primärer Gallensäuren über klassische (neutrale) und alternative (saure) Synthesewege. Cholsäure wird jedoch nach wie vor über einen alternativen mikrosomalen Syntheseweg gebildet. Dadurch ergibt sich insgesamt ein schwerwiegender Mangel an Chenodesoxycholsäure mit einem relativen Überschuss an Cholsäure.
Bei CTX verursacht ein Mangel an Chenodesoxycholsäure eine unzureichende Rückkopplung durch Cholesterin 7-alpha- Hydroxylase (CYP7A1) und HMG-CoA-Reduktase, wodurch vermehrt atypische Gallensäuren, Gallenalkohole und Cholestanol gebildet werden, die zu den pathologischen Folgen der Erkrankung führen. Exogene Substitution mit Chenodesoxycholsäure hemmt CYP7A1 (über den nuklearen Rezeptor, FXR) und HMG-CoA-Reduktase, wodurch die Feedbackhemmung wiederhergestellt wird.
Die primären pharmakodynamischen Effekte der Chenodesoxycholsäure sind:
1.Verringerte Produktion von Cholesterin: reduziert Serum-Cholestanol (Wirkung auf HMG-CoA-Reduktase).
2.Verringerte Produktion von Cholestanol: reduziert Serum-Cholestanol (Wirkung auf HMG-CoA-Reduktase und CYP7A1).
3.Verringerte Produktion atypischer Gallenalkohole und Gallensäuren: durch Wiederherstellung der Feedbackhemmung der primären Gallensäure Synthese (Wirkung auf CYP7A1).
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei retrospektiven Studien in zwei Zentren in Europa untersucht. Das mittlere Alter der Patientenpopulation in der pivotalen Studie lag mit 25,8 Jahren niedriger als das in der unterstützenden Studienpopulation mit 35 Jahren, was sich auch im Grad der Beeinträchtigung in den beiden Gruppen vor dem Beginn der Studie widerspiegelte und die unterstützende Studienpopulation einen höheren Beeinträchtigungsgrad zu Untersuchungsbeginn aufwies.
In der Zulassungsstudie CDCA-STUK-15-001 war die Behandlung von CTX Patienten mit Chenodesoxycholsäure mit einer Dosis von 750-1000 mg/Tag bei Erwachsenen oder 5-15 mg/kg/Tag bei Kleinkindern und Kindern mit einer statistisch signifikanten Abnahme des Cholestanolspiegels im Serum gegenüber dem Ausgangswert, sowohl in der gesamten Patientenpopulation, als auch in den beiden Untergruppen von Patienten im Alter von unter 21 Jahren oder älter als 21 Jahren bei der ersten Behandlung, verbunden. Die Gallenalkoholspiegel im Urin gingen zurück. In laufenden klinischen Untersuchungen stabilisierten oder verbesserten sich die Skalenwerte des Schweregrades neurologischer Erkrankung (Rankin und EDSS) bei jeweils 84,6% und 76,9% der Patienten. Mittlere Rankin und EDSS-Skalenwerte zeigten bei laufenden klinischen Untersuchungen in der gesamten Patientenpopulation eine sehr geringe Zunahme (Verschlechterung) mit jeweils 0,08 ± 0,74 und 0,27 ± 1,24 gegenüber dem Ausgangswert und diese Zunahme war statistisch nicht signifikant. In der Untergruppe von Patienten im Alter von unter 21 Jahren wurde eine statistisch signifikante (p = 0,04) Verbesserung (Abnahme) von -0,31 ± 0,48 im mittleren Rankin-Skalenwert beobachtet.
Im Verlauf der Studie wiesen die meisten Patienten ein Verschwinden, eine Verbesserung oder eine Stabilisierung der Krankheitsanzeichen und Symptome auf. Diarrhö verschwand in 100% (23/23) der Patienten, die zu Beginn der Studie unter diesen Symptomen litten. Bei 88,9 % (16/18) der Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen wurde ein Verschwinden, eine Verbesserung oder eine Stabilisierung beobachtet. Epilepsie verschwand in 100 % (3/3) und Polyneuropathie stabilisierte oder verbesserte sich in 100 % (11/11) der Patienten. Pyramidale Dysfunktion verbesserte oder stabilisierte sich in 60% (10/15) und Dysfunktion des Kleinhirns bei 88,7% (12/14). Psychiatrische Beeinträchtigungen verschwanden, verbesserten oder stabilisierten sich bei 85,7% (6/7) der Patienten. Jedoch zeigten sich keine Veränderungen hinsichtlich der Parkinsonsymptome, eine seltene Krankheitsmanifestation/-assoziation, die im Laufe der Studie in nur 2 Patienten aufgetreten ist.
In der unterstützenden Studie CDCA-STRCH-CR-14-001 war die Behandlung von CTX Patienten mit Chenodesoxycholsäure mit einer Dosis von 750 mg/Tag für eine mittlere Dauer von 5,75 Jahren bei jeder Verlaufskontrolle mit einer statistisch signifikanten Abnahme des Cholestanolspiegels im Serum gegenüber dem Ausgangswert verbunden. Die mittleren Spiegel von 7α-Hydroxy-4cholesten-3-on nahm bei Verlaufskontrollen 1 und 2 gegenüber dem Ausgangswert bei Studienbeginn signifikant ab. Vitamin D und PTH-Spiegel sanken bei beiden Verlaufskontrollen nach Behandlungsbeginn gegenüber dem Ausgangswert und die Pyruvatspiegel nahmen bis zur ersten Verlaufskontrolle ab. Rankin und EDSS-Skalenwerte blieben bei 61,5% und 50% der Patienten stabil, jedoch wurde insgesamt eine Verschlechterung der mittleren Skalenwerte gegenüber dem Ausgangswert verzeichnet. Zunahmen der Knochenmineraldichte (Z-Score) wurden für die Lendenwirbelsäule bei beiden Verlaufskontrollen und für die Hüfte bei der Verlaufskontrolle 2 festgestellt. Krankheitsanzeichen und Symptome blieben in den meisten Patienten stabil. Die Diarrhö verbesserte oder verschwand in 63,4 % der Patienten, die zu Beginn der Studie unter diesen Symptomen litten.
Keiner der Patienten zeigte behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse und die Chenodesoxycholsäure wies ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil hinsichtlich sicherheitsrelevanter Laborparameter (Hämatologie und klinische Chemie) auf.