InteraktionenAllgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen Therapieregimen mit Letermovir
·Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten Dosierungsregime. Daher sind die klinischen Auswirkungen der Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.
·Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir
Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Die relative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgt die aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nach der Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Ausserdem scheint wohl Letermovir dem P-gp- (P-Glykoprotein) und BCRP- (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein) vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen.
Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern
Die gemeinsame Anwendung von Prevymis (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken und moderaten Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nicht empfohlen, da dies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann.
·Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Rifabutin und Phenobarbital.
·Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin.
Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Letermovir (aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin.
Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit Ciclosporin relevant sind
Inhibitoren von OATP1B1 oder 3
Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird eine einmal tägliche Gabe von 240 mg Prevymis empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.
·Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).
Inhibitoren von P-gp/BCRP
In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Die Änderungen der Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol waren in einer Interaktionsstudie klinisch nicht relevant.
Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel
Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transport beeinflusst werden
Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinen kann eine Induktion erwartet werden, ausser es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder Transporter inhibiert. Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transport eliminiert werden.
Das Ausmass des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.
Der volle induzierende Effekt kann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady-State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.
In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte Informationen werden nachfolgend aufgeführt.
Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der Plasmaspiegel, deren Ausmass und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.
Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel
In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2- bis 3-fach erhöhten Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von Prevymis kann zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen. Siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
·Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron. Pimozid und Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Das Ausmass des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.
Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel braucht, den Steady-State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauert es 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wird empfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von Letermovir durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir.
Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel
Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von Prevymis kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von OATP1B1/3 führen.
·Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinid und Glibenclamid. Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die Wirkung nach i.v.-Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.
Das Ausmass der OATP1B1/3-Inhibition auf gemeinsam angewendete Arzneimittel ist vermutlich grösser, wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.
Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel
Die gemeinsame Anwendung von Prevymis mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zu einer signifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentration, was darauf hindeutet, dass Letermovir CYP2C19 induziert.
Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die Exposition von CYP2C9- und/oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweise subtherapeutische Konzentrationen erreicht werden. Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid.
Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter i.v.-Anwendung von Letermovir mit oder ohne Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9-oder CYP2C19-Substrat geändert wird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehenden allgemeinen Hinweise zur Induktion.
Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel
In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auch induzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.
Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe Tabelle 1). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporin wird nicht empfohlen.
Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden
Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von Prevymis kann die Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transport eine wichtige Rolle spielt, wie z.B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmass verringern.
Arzneimittel, die über CYP2B6 und UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1 transportiert werden
Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor, aber wurde auch als Inhibitor von CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 in vitro beobachtet. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Eine zusätzliche Überwachung kann empfehlenswert sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher Arzneimittel.
·Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.
·Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.
·Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.
·Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.
Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden
In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch in vivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, können ansteigen.
·Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und Cilastatin.
Allgemeine Informationen
Falls aufgrund einer Behandlung mit Prevymis Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Behandlung mit Prevymis die Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein. Siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Bei gesunden Probanden wurden Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Prevymis und Arzneimitteln, die wahrscheinlich gleichzeitig verabreicht werden, oder Arzneimitteln, die häufig als Prüfmedikamente für pharmakokinetische Interaktionen verwendet werden, durchgeführt (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1 enthält eine Liste der erwiesenermassen oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen. Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen auf Studien, die mit Prevymis durchgeführt wurden, oder es handelt sich um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die mit Prevymis auftreten können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen: Eine Dosisanpassung kann aufgrund der Ergebnisse von Arzneimittel-Interaktionsstudien oder vorhergesagten Interaktionen empfohlen werden*
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Klasse und/oder Ausscheidungsweg der begleitend verabreichten Arzneimittel: Name des Wirkstoffs
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Effekt auf die Konzentration†
Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) für AUC, Cmax (wahrscheinlicher Wirkungsmechanismus)
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Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Prevymis
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Antiarrhythmika
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Amiodaron
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Amiodaron
(hauptsächlich CYP3A-Inhibition und CYP2C8-Inhibition oder -Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von Amiodaron. Eine enge klinische Überwachung auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Amiodaron wird während der gleichzeitigen Verabreichung empfohlen. Überwachen Sie häufig die Amiodaron-Konzentrationen.
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Chinidin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Chinidin
(CYP3A-Inhibition)
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Letermovir kann die Plasmakonzentration von Chinidin erhöhen. Eine engmaschige klinische Überwachung sollte während der Anwendung von Prevymis mit Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazu die entsprechende Fachinformation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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Antibiotika
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Nafcillin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Nafcillin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und Nafcillin wird nicht empfohlen.
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Antikoagulanzien
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Warfarin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Warfarin
(CYP2C9-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Warfarin kann die Plasmakonzentration von Warfarin verringern.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der INR erfolgen#.
Die Überwachung wird während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung mit Letermovir, sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums empfohlen.
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Dabigatran
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Dabigatran
(intestinale P-gp-Induktion)
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Letermovir kann die Plasmakonzentration von Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeit vermindern. Aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Dabigatran ist die gemeinsame Anwendung zu vermeiden. Bei Kombination von Prevymis mit Ciclosporin ist Dabigatran kontraindiziert.
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Antikonvulsiva
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Carbamazepin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Carbamazepin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Carbamazepin wird nicht empfohlen.
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Phenobarbital
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenobarbital kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenobarbital wird nicht empfohlen.
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Phenytoin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
↓ Phenytoin
(CYP2C9/19-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Prevymis kann die Plasmakonzentration von Phenytoin verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Phenytoin wird nicht empfohlen.
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Antidiabetika
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Glibenclamid
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Glibenclamid
(OATP1B1/3-Inhibition, CYP3A-Inhibition, CYP2C9-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Glibenclamid kann die Plasmakonzentration von Glibenclamid erhöhen. Eine häufige Überwachung der Glukosekonzentrationen wird empfohlen#.
Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin ist auch die Fachinformation von Glibenclamid zu spezifischen Dosierungsempfehlungen zu beachten.
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Repaglinid
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ oder ↓ Repaglinid
(CYP2C8-Induktion, CYP2C8- und OATP1B-Inhibition)
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Letermovir kann die Plasmakonzentration von Repaglinid erhöhen oder reduzieren. (Der Nettoeffekt ist nicht bekannt).
Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen.
Falls Prevymis auch gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist aufgrund der zusätzlichen OATP1B-Inhibition durch Ciclosporin zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Repaglinid ansteigen. Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen#.
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Antimykotika
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Fluconazol‡
(400 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO)
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↔ Letermovir
AUC 1.11 (1.01, 1.23)
Cmax 1.06 (0.93, 1.21)
↔ Fluconazol
AUC 1.03 (0.99, 1.08)
Cmax 0.95 (0.92, 0.99)
Interaktion im Steady-State nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Fluconazol
↔ Letermovir
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Posaconazol‡
(300 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↔ Posaconazol
AUC 0.98 (0.82, 1.17)
Cmax 1.11 (0.95, 1.29)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Voriconazol‡
(200 mg zweimal täglich/ Letermovir (480 mg täglich)
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↓ Voriconazol
AUC 0.56 (0.51, 0.62)
Cmax 0.61 (0.53, 0.71)
(CYP2C9/19-Induktion)
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Wenn die gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung auf verminderte Wirksamkeit und ein therapeutisches Arzneimittel-Monitoring (TDM) von Voriconazol empfohlen (in den ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums)#.
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Itraconazol‡
(200 mg einmal täglich PO)/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO)
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↔ Letermovir
AUC 1.33 (1.17, 1.51)
Cmax 1.21 (1.05, 1.39)
C24 1.90 (1.58, 2.28)
↔ Itraconazol
AUC 0.76 (0.71, 0.81)
Cmax 0.84 (0.76, 0.92)
C24 0.67 (0.61, 0.73)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Antimykobakterielle Medikamente
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Rifabutin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Rifabutin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Rifabutin wird nicht empfohlen.
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Rifampicin‡
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(600 mg Einzeldosis PO)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO)
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↔ Letermovir
AUC 2.03 (1.84, 2.26)
Cmax 1.59 (1.46, 1.74)
C24 2.01 (1.59, 2.54)
(OATP1B1/3-Inhibition und/oder P-gp-Inhibition)
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Mehrfache Verabreichung von Rifampicin verringert die Plasmakonzentration von Letermovir.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis und Rifampicin wird nicht empfohlen.
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(600 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (480 mg Einzeldosis PO)
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↔ Letermovir
AUC 1.58 (1.38, 1.81)
Cmax 1.37 (1.16, 1.61)
C24 0.78 (0.65, 0.93)
(OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition)
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(600 mg einmal täglich PO)¶/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO)
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↓ Letermovir
AUC 0.81 (0.67, 0.98)
Cmax 1.01 (0.79, 1.28)
C24 0.14 (0.11, 0.19)
(Summe der OATP1B1/3- und/oder P-gp-Inhibition und P-gp-/UGT-Induktion)
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(600 mg einmal täglich PO (24 Stunden nach Rifampicin))/ Letermovir (480 mg einmal täglich PO)††
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↓ Letermovir
AUC 0.15 (0.13, 0.17)
Cmax 0.27 (0.22, 0.31)
C24 0.09 (0.06, 0.12)
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Virostatika
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Aciclovir‡
(400 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↔ Aciclovir
AUC 1.02 (0.87, 1.2)
Cmax 0.82 (0.71, 0.93)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Valaciclovir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Valaciclovir
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Endothelin-Antagonisten
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Bosentan
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Bosentan kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Bosentan wird nicht empfohlen.
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Antipsychotika
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Thioridazin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Thioridazin kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren.
Eine gemeinsame Anwendung von Prevymis und Thioridazin wird nicht empfohlen.
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Pflanzliche Präparate
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Johanniskraut (Hypericum perforatum)
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Johanniskraut ist kontraindiziert.
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HIV-Medikamente
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Efavirenz
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
↑ oder ↓ Efavirenz
(CYP2B6-Inhibition oder -Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Efavirenz kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Efavirenz wird nicht empfohlen.
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Etravirin, Nevirapin, Ritonavir, Lopinavir
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Diese Virostatika können die Plasmakonzentrationen von Letermovir verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit diesen Virostatika wird nicht empfohlen.
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HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
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Pitavastatin, Simvastatin, Rosuvastatin
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑Pitavastatin
↑Simvastatin
↑ Rosuvastatin
(CYP3A- und/oder OATP1B1/3-, und potentielle intestinale BCRP-Inhibition)
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Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#.
Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist die Verwendung von Pitavastatin, Rosuvastatin oder Simvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt "«Kontraindikationen»).
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Atorvastatin‡
(20 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↑ Atorvastatin
AUC 3.29 (2.84, 3.82)
Cmax 2.17 (1.76, 2.67)
(CYP3A-, OATP1B1/3-Inhibition)
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Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#.
Obwohl nicht untersucht, wird erwartet, dass bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin das Ausmass des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin grösser ist als bei alleiniger Gabe von Prevymis. Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, ist Atorvastatin kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»)
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Sonstige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
Beispiele: Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin
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↑ Konzentrationen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (nicht untersucht)
(CYP3A- und/oder OATP1B1/3- und potenziell intestinale BCRP-Inhibition)
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Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte während der Behandlung mit Prevymis ausgesetzt werden#.
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Immunsuppressiva
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Ciclosporin‡
(50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich)
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↑ Ciclosporin
AUC 1.66 (1.51, 1.82)
Cmax 1.08 (0.97, 1.19)
(CYP3A-Inhibition)
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Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, sollte die Dosierung von Prevymis auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe die Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Ciclosporinkonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Ciclosporindosis entsprechend angepasst werden#.
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Ciclosporin‡
(200 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich)
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↑ Letermovir
AUC 2.11 (1.97, 2.26)
Cmax 1.48 (1.33, 1.65)
(OATP1B1/3-Inhibition)
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Mycophenolat-Mofetil‡
(1 g Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↔ Mycophenolsäure
AUC 1.08 (0.97, 1.20)
Cmax 0.96 (0.82, 1.12)
↔ Letermovir
AUC 1.18 (1.04, 1.32)
Cmax 1.11 (0.92, 1.34)
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Keine Dosisanpassung für Mycophenolat-Mofetil erforderlich.
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Sirolimus‡
(2 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
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↑ Sirolimus
AUC 3.40 (3.01, 3.85)
Cmax 2.76 (2.48, 3.06)
(CYP3A-Inhibition)
Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Letermovir
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Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Sirolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Sirolimusdosis entsprechend angepasst werden#.
Es wird empfohlen, die Sirolimuskonzentrationen zu Beginn und nach Beendigung der gemeinsamen Verabreichung von Ciclosporin mit Prevymis häufig zu überwachen.
Wenn Prevymis zusammen mit Ciclosporin verabreicht wird, beziehen Sie sich bitte auf die Fachinformation von Sirolimus, um spezifische Dosierungsempfehlungen für die Verwendung von Sirolimus mit Ciclosporin zu erhalten#.
Bei Kombination von Prevymis mit Ciclosporin kann der Anstieg der Plasmakonzentration von Sirolimus ausgeprägter sein als unter Prevymis allein.
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Tacrolimus‡
(5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich)
Tacrolimus
(5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (80 mg zweimal täglich)
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↑ Tacrolimus
AUC 2.42 (2.04, 2.88)
Cmax 1.57 (1.32, 1.86)
(CYP3A-Inhibition)
↔ Letermovir
AUC 1.02 (0.97, 1.07)
Cmax 0.92 (0.84, 1.00)
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Während der Behandlung, sowie bei Anwendungsänderung und Abbruch der Anwendung mit Prevymis sollte eine häufige Überwachung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut erfolgen und die Tacrolimusdosis entsprechend angepasst werden#.
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Orale Kontrazeptiva
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Ethinylestradiol (EE) (0.03 mg)/ Levonorgestrel (LNG)‡ (0.15 mg) Einzeldosis/ Letermovir (480 mg täglich)
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↔ EE
AUC 1.42 (1.32, 1.52)
Cmax 0.89 (0.83, 0.96)
↔ LNG
AUC 1.36 (1.30, 1.43)
Cmax 0.95 (0.86, 1.04)
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Prevymis kann mit hormonellen Verhütungsmitteln verwendet werden. Die klinische Relevanz der von Prevymis erwarteten Erhöhung der Ethinylestradiol- und Levonorgestrelspiegel bei mehrfacher Verabreichung dieser Wirkstoffe ist nicht bekannt.
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Andere kontrazeptive Steroide mit systemischer Wirkung
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Risiko für ↓ kontrazeptiver Steroide
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Letermovir kann die Plasmakonzentrationen anderer oraler kontrazeptiver Steroide reduzieren und dadurch deren Wirksamkeit beeinträchtigen.
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Protonenpumpeninhibitoren
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Omeprazol, Pantoprazol
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Omeprazol
(CYP2C19-Induktion)
↓ Pantoprazol
(wahrscheinlich aufgrund von CYP2C19-Induktion)
Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Letermovir
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit diesen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) kann die Plasmakonzentration der PPIs verringern. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein, wenn sie gemeinsam mit Prevymis verabreicht werden#.
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Wachhaltende Medikamente
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Modafinil
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Letermovir
(P-gp-/UGT-Induktion)
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Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Modafinil kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Prevymis mit Modafinil wird nicht empfohlen.
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CYP3A-Substrate
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Sedativa
Midazolam‡
(1 mg Einzeldosis IV)/ Letermovir (240 mg einmal täglich PO)
Midazolam‡ (2 mg Einzeldosis PO) / Letermovir (240 mg einmal täglich PO)
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↑ Midazolam
IV:
AUC 1.47 (1.37, 1.58)
Cmax 1.05 (0.94, 1.17)
PO:
AUC 2.25 (2.04, 2.49)
Cmax 1.72 (1.55, 1.92)
(CYP3A-Inhibition)
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Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Midazolam sollte eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden#. Der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Midazolam kann grösser sein, wenn Midazolam oral gemeinsam mit Letermovir in klinischer Dosis gegeben wird, als bei der untersuchten Dosis.
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Opioidagonisten
Andere Beispiele: Alfentanil, Fentanyl
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Interaktion nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Konzentrationen von über CYP3A metabolisierte Opioide
(CYP3A-Inhibition)
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Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine häufige Überwachung auf unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln empfohlen. Eventuell ist eine Dosisanpassung von über CYP3A metabolisierte Opioide erforderlich# (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Überwachung ist auch bei Änderung der Anwendungsart empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin kann das Ausmass der Erhöhung der Plasmakonzentrationen der über CYP3A metabolisierten Opioide noch grösser sein. Eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer länger anhaltenden Sedierung sollte während der gemeinsamen Anwendung von Prevymis mit Ciclosporin und Alfentanil oder Fentanyl erfolgen. Beachten Sie dazu die jeweilige Fachinformation (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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P-gp-Substrate
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Digoxin‡
(0.5 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg zweimal täglich)
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↔ Digoxin
AUC 0.88 (0.80, 0.96)
Cmax 0.75 (0.63, 0.89)
(P-gp-Induktion)
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Keine Dosisanpassung erforderlich.
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Abkürzungen: PO= oral
* Diese Tabelle ist nicht allumfassend.
† ↓ =verringert, ↑=erhöht, ↔ =keine klinisch relevante Veränderung
‡ Diese Interaktionen wurden untersucht.
# Siehe die jeweilige Fachinformation.
¶ C24 GMR [90%] ist 0.14 (0.11, 0.19)
†† Diese Daten zeigen die Wirkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach der letzten Rifampicindosis. C24 GMR [90%] ist 0.09 (0.06, 0.12).
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