Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme wird Dimethylfumarat durch Esterasen überwiegend bereits schon präsystemisch zu seinem ebenfalls aktiven Metaboliten Monomethylfumarat hydrolysiert. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt. Nach der Einnahme einer einzelnen Skilarence 120 mg Tablette durch gesunde Probanden erreichte Monomethylfumarat Höchstkonzentrationen im Plasma von etwa 1325 ng/ml und 1311 ng/ml in nüchternem Zustand bzw. nach Nahrungsaufnahme. Die Einnahme von Skilarence zusammen mit Nahrung verzögerte die tmax von Monomethylfumarat von 3,5 auf 9,0 Stunden.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Monomethylfumarat liegt bei etwa 50%. Dimethylfumarat zeigt keine Bindungsaffinität an Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein.
Metabolismus
Die Biotransformation von Dimethylfumarat erfolgt ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Für Monomethylfumarat wurde in-vitro in der therapeutischen Dosis keine Hemmung oder Induktion der Cytochrom-P450-Isoenzyme gefunden.
In-vitro-Studien zeigten eine Metabolisierung über Esterasen und über den Tricarbonsäurezyklus (Citratzyklus), wobei Kohlendioxid und Wasser entstehen.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Dimethylfumarat in einer therapeutischen Dosis CYP3A4/5 und BCRP nicht inhibiert und ein schwacher P-Gykoprotein-Inhibitor ist.
Elimination
Das durch die Metabolisierung von Monomethylfumarat entstandene CO2 wird über die Atemluft ausgeschieden. Dieses stellt den primären Eliminationsweg dar. Nur geringe Mengen an Monomethylfumarat werden über Urin oder Stuhl in verstoffwechselter oder unveränderter Form ausgeschieden.
Die ersichtliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 2 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
AUC und Cmax nach der Gabe einer Einzeldosis von 4 Tabletten zu je 30 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 120 mg) und 2 Tabletten zu je 120 mg Dimethylfumarat (Gesamtdosis 240 mg) weisen zwischen Probanden eine grosse Streuung auf; die Resultate sind mit Dosisproportionalität vereinbar.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.