Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämatologie
Skilarence kann die Leukozyten- und Lymphozytenzahl senken und darf bei Leukopenie <3,0 x 109/l (entspricht <3000/Mikroliter) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor der Behandlung
Vor Beginn einer Behandlung mit Skilarence muss ein aktuelles grosses Blutbild (einschliesslich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl) vorliegen. Bei Vorliegen einer Leukopenie mit Werten unter 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter) oder einer Lymphopenie mit Werten unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) oder sonstigen pathologischen Werten sollte keine Behandlung begonnen werden.
Während der Behandlung
Während der Behandlung ist in den ersten 4 Monaten alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen ein grosses Blutbild mit Differentialblutbild zu erstellen.
In den folgenden Fällen besteht Handlungsbedarf:
Leukopenie: Bei Feststellung einer signifikanten Verminderung der Gesamtzahl der Leukozyten sollte die Situation sorgfältig überwacht werden; bei Werten unter 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter) sollte die Behandlung mit Skilarence abgebrochen werden.
Lymphopenie: Wenn die Lymphozytenzahl unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) fällt, aber ≥0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) ist, sollte die Dosis in der Aufsättigungsphase nicht weiter gesteigert werden und die Blutwerte sollten monatlich kontrolliert werden, bis die Lymphozytenzahl bei zwei aufeinander folgenden Blutuntersuchungen wieder auf mindestens 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) angestiegen sind. Ab diesem Zeitpunkt kann die Blutkontrolle wieder alle 2 Monate erfolgen beziehungsweise die Dosis weiter gesteigert werden. Wenn die Lymphozytenzahl unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) fällt, muss die Blutuntersuchung wiederholt werden. Wenn sich dabei bestätigt, dass die Lymphozytenzahl unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) liegt, muss die Behandlung wegen Risikos für opportunistische Infektionen (einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)) sofort abgebrochen werden.
Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten nach dem Abbruch der Behandlung überwacht werden, bis die Lymphozytenzahl wieder im Normbereich liegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Sonstige hämatologische Erkrankungen:
Die Behandlung sollte abgebrochen werden und Vorsicht ist geboten, wenn weitere pathologische Werte auftreten. Auf jeden Fall sollten die entsprechenden Blutwerte überwacht werden, bis sie wieder im Normbereich liegen.
Infektionen
Skilarence ist ein Immunmodulator und könnte sich auf die Abwehrreaktion des Immunsystems bei Infektionen auswirken.
Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Skilarence nicht begonnen werden.
Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Skilarence ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.
Opportunistische Infektionen/progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Unter Dimethylfumarat sind bei Patienten mit anhaltender mässiger bis schwerer Lymphopenie Fälle von PML aufgetreten. Vorhandene Daten mit weiteren PML-Fällen unter der Behandlung mit Fumarsäureestern unterstützen diesen Zusammenhang.
PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Dimethylfumarat eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Skilarence behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Skilarence behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.
Ebenfalls gilt eine persistierende mittelschwere oder schwere Lymphopenie während der Behandlung mit Dimethylfumarat als Risikofaktor für PML. Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten in Bezug auf Anzeichen und Symptome von opportunistischen Infektionen, insbesondere auf PML-Symptome, überwacht werden.
Frühere und begleitende immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien
Es liegen nur wenige Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence bei Patienten vor, die zuvor mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien behandelt wurden. Bei einer Umstellung eines Patienten von einer derartigen Therapie auf Skilarence sollten Halbwertszeit und Wirkweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden.
Es liegen keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Skilarence vor, wenn es gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien angewendet wird (siehe «Interaktionen»).
Nicht vorhersehbare Magendarmpassage und Resorption
Skilarence ist eine magensaft-resistent beschichtete monolithische Tablette, welche bei unvollständiger Entleerung über längere Zeit im Magen liegen bleiben kann. Bei der vorgeschriebenen Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit besteht die Gefahr, dass Tabletten im Magen akkumulieren. In der Regel kann jeweils nachtsüber mit einer Entleerung aller tagsüber eingenommenen Tabletten, spätestens jeweils bei einer längeren Nüchtern-Phase nachtsüber, gerechnet werden.
Vorbestehende gastrointestinale Erkrankung
Skilarence wurde nicht bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinaler Erkrankung untersucht. Skilarence ist bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gastrointestinale Verträglichkeit kann durch Einhalten des Dosistitrationsplans bei Beginn der Behandlung mit Skilarence und durch Einnahme von Skilarence mit einer Mahlzeit verbessert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse
Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse, einschliesslich Perforation, Ulzeration, Blutung und Obstruktion, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in der Zeit nach der Markteinführung von Fumarsäureestern, mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von Aspirin berichtet. Die meisten dieser Ereignisse traten innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Fumarsäureester-Behandlung auf.
Überwachen Sie die Patienten und setzen Sie Skilarence bei neuen oder sich verschlimmernden schweren gastrointestinalen Anzeichen und Symptomen sofort ab.
Nierenfunktion und Urinstatus
Die Ausscheidung über die Nieren spielt eine untergeordnete Rolle bei der Clearance von Skilarence aus dem Plasma.
Bei Behandlungen mit Fumarsäureestern wurden Fälle von Nierentoxizität gemeldet.
Die Nierenfunktion (errechnete Kreatininclearance (z.B. nach Cockcroft) und Urinstatus) sollte vor Behandlungsbeginn, in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen überprüft werden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Nierenfunktion, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Fanconi-Syndrom
Eine frühe Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Behandlung mit Skilarence sind wichtig, um das Einsetzen einer Nierenfunktionsstörung und einer Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind: Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom ohne erhöhte Kreatininwerte oder niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.
Leberfunktion
Skilarence ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Es wird empfohlen, die Leberfunktion (SGOT, SGPT, Gamma-GT, AP) vor Behandlungsbeginn und in den ersten 4 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 8 Wochen zu überwachen, da bei einigen Patienten in der Phase III-Studie erhöhte Leberenzymwerte beobachtet wurden. Bei einer klinisch relevanten Veränderung der Leberwerte, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Flush-Symptomatik
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in den ersten Wochen der Behandlung mit Skilarence möglicherweise Flush-Symptomatiken auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Lactose
Skilarence enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Skilarence nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».