Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N02CD01
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Erenumab ist ein humaner monoklonaler antagonistischer Antikörper gegen den Calcitonin Gene Related Peptide Rezeptor (CGRP-Rezeptor) ohne wesentliche pharmakologische Wirkung auf Adrenomedullin-, Calcitonin- und Amylin-Rezeptoren und ohne agonistische Wirkung auf den CGRP-Rezeptor.
CGRP ist ein Neuropeptid, das die nozizeptive Signalübertragung moduliert und ein Vasodilatator, der mit der Pathophysiologie der Migräne in Verbindung gebracht worden ist.
Der CGRP-Rezeptor befindet sich an Orten, die für die Pathophysiologie der Migräne relevant sind. Erenumab konkurriert potent und spezifisch mit CGRP um die Bindung an den CGRP-Rezeptor und hemmt so die Funktion von CGRP am CGRP-Rezeptor.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (20140254) zur Beurteilung der Wirksamkeit von Aimovig (140 mg i. v., Einzeldosis) bei Patienten mit stabiler Angina pectoris hatte Aimovig keine Verringerung der Belastungsdauer im Laufbandtest im Vergleich zu einem Placebo zur Folge und führte zu keiner Verschlimmerung der Myokardischämie.
Klinische Wirksamkeit
Chronische Migräne
Studie 20120295
Aimovig wurde in einer randomisierten, multizentrischen, 12wöchigen, placebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Prophylaxe gegen chronische Migräne beurteilt. Insgesamt 667 Migränepatienten mit oder ohne Aura in der Vorgeschichte (≥15 Kopfschmerztage pro Monat mit ≥8 Migränetagen pro Monat) wurden randomisiert, um 12 Wochen lang alle 4 Wochen ein Placebo (n = 286), 70 mg Aimovig (n = 191) oder 140 mg Aimovig (n = 190) per subkutane Injektion zu erhalten.
Zum Studienbeginn betrug die mittlere Migränehäufigkeit ungefähr 18 Migränetage pro Monat und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Den Patienten war es während der Studie gestattet, Akutbehandlungen gegen Kopfschmerzen anzuwenden, beispielsweise Triptane, Ergotamin-Derivate und NSARs.
Das mediane Alter der Patienten betrug 43 Jahre (Bereich: 18-66 Jahre), 83% waren weiblich und 94% waren weiss. Patienten mit vorbestehendem Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken, instabiler Angina pectoris, koronarer arterieller Bypass-Operation oder anderen durchgeführten Revaskularisierungsverfahren innerhalb der letzten 12 Monaten vor dem Screening wurden aus Studie (20120295) ausgeschlossen.
Die primäre Outcome-Variable war die Veränderung der Migränetage pro Monat in Monat 3 gegenüber dem Studienbeginn. Zu den sekundären Outcome-Variablen zählten das Erreichen einer Verringerung der Migränetage pro Monat gegenüber dem Studienbeginn um 50 bis 100% (≥50% Responder) und die Veränderung der Anzahl der Tage mit migränespezifischer Akutmedikation pro Monat gegenüber dem Studienbeginn.
Abbildung 1 Veränderung der Anzahl der Migränetage pro Monat in Studie (20120295)
Es sind die Kleinstquadrat-Mittelwerte und die 95%-Konfidenzintervalle angegeben.Der p-Wert für die Differenz der Kleinstquadrat-Mittelwerte zwischen Erenumab und dem Placebo bei Beurteilung in Monat 3 (primäre Outcome-Variable) betrug <0,001.
Tabelle 1 Veränderungen der Wirksamkeit und den von den Patienten selbst berichteten Outcome-Variablen in Woche 12 gegenüber dem Studienbeginn (Baseline) in Studie (20120295)
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Aimovig 70 mg
(n = 188)
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Aimovig 140 mg
(n = 187)
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Placebo
(n = 281)
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Behandlungs-unterschied/
Odds ratioc (95% KI)
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p-Werta
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≥50% MMT Responderc
Prozent (%)
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39.9
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41.2
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23.5
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ORd
70 mg: 2.18 (1.46, 3.27)
140 mg: 2.34 (1.56; 3.51)
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<0.001
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Anzahl Tage mit migräne-spezifischer Akutmedikation (pro Monat)e
Mittlere Veränderungb (95% KI)
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-3.45 (-4.02, -2.87)
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-4.13 (-4.70; -3.56)
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-1.58 (-2.05; -1.11)
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BU
70 mg: -1.86 (-2.60, -1.13)
140 mg: -2.55 (-3.28; -1.82)
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<0.001
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BU = Behandlungsunterschied, KI = Konfidenzintervall; MMT = Migränetage pro Monat, OR = odds ratio
a. Alle p-Werte sind als nicht-angepasste p-Werte angegeben, die nach Anpassung im Hinblick auf Mehrfachvergleiche statistisch signifikant sind.
b. Die Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte gegenüber dem Studienbeginn in Monat 3, der Behandlungsunterschied und der p-Wert beruhen auf einem linearen Gemische-Effekte-Modell unter Berücksichtigung der Behandlungsgruppe, des Werts pro Monat zum Studienbeginn, der Stratifizierungsfaktoren (Region [Nordamerika vs. Europa] und Medikationsübergebrauch [vorhanden vs. nicht vorhanden]), des geplanten Besuchs und der Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und geplantem Besuch ohne Imputation bei fehlenden Daten.
c. Responder sind definiert als Patienten, welche eine Verringerung von ≥50% in der Anzahl Migränetage pro Monat gegenüber Studienbeginn (Baseline) erreichen
d. Das Odds-Ratio und der p-Wert für ≥50% Responder in Monat 3 beruhen auf einem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test nach Imputation fehlender Daten als Nicht-Ansprechen (Non-Response).
e. Migränespezifische Medikationen sind beispielsweise Triptane und Ergotamin-Derivate.
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Episodische Migräne
Studie 20120296, STRIVE
Bei Studie (20120296) handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, 24-wöchige, placebokontrollierte, doppelblinde Studie zur Beurteilung von Aimovig zur Prophylaxe gegen episodische Migräne. Insgesamt 955 Patienten mit Migräne mit einer Dauer von ≥12 Monaten mit oder ohne Aura und 4-14 Migränetagen pro Monat in der Krankengeschichte wurden randomisiert, um alle 4 Wochen während 24 Wochen mit 70 mg Aimovig (n=317), 140 mg Aimovig (n = 319) oder ein Placebo (n = 319) durch subkutane Injektion zu erhalten.
Zum Studienbeginn betrug die mittlere Migränehäufigkeit ungefähr 8 Migränetage pro Monat und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Den Patienten war es während der Studie gestattet, Akutbehandlungen gegen Kopfschmerzen anzuwenden, beispielsweise Triptane, Ergotamin-Derivate und NSARs.
Das mediane Alter der Patienten betrug 42 Jahre (18-65 Jahre), 85% waren weiblich und 89% waren weiss. Patienten mit Medikationsübergebrauch, Patienten mit vorbestehendem Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken, instabiler Angina pectoris, koronarer arterieller Bypass-Operation oder anderen durchgeführten Revaskularisierungsverfahren innerhalb der letzten 12 Monaten vor dem Screening wurden aus Studie (20120296) ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Migränetage pro Monat in den Monaten 4-6 gegenüber dem Studienbeginn. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Erreichen einer Verringerung der mittleren Migränetage pro Monat gegenüber dem Studienbeginn um 50 bis 100% (≥50% Responder) und die Veränderung der mittleren Anzahl der Tage mit migränespezifischer Akutmedikation pro Monat gegenüber dem Studienbeginn.
Unterschiede zum Placebo waren bereits nach einem Monat feststellbar.
Abbildung 2 Veränderung der Anzahl der Migränetage pro Monat in Studie (20120296)a
a Es sind die Kleinstquadrat-Mittelwerte und die 95%-Konfidenzintervalle angegeben.
Der p-Wert für die Differenz der Kleinstquadrat-Mittelwerte zwischen Erenumab und dem Placebo als Durchschnittswert der Monate 4, 5 und 6 (primäre Outcome-Variable) betrug <0,001
Tabelle 2 Veränderungen der Wirksamkeit und den von den Patienten selbst berichteten Outcome-Variablen gegenüber dem Studienbeginn (Baseline) in den Wochen 13-24 in Studie (20120296)
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Aimovig 70 mg
(n = 312)
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Aimovig 140 mg
(n = 318)
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Placebo
(n = 316)
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Behandlungsunterschied/Odds Ratio (95% CI)
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p-Werta
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≥50% MMT Responderc
Prozent (%)
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43.3
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50.0
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26.6
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ORd
70 mg: 2.13 (1.52, 2.98)
140 mg: 2.81 (2.01, 3.94)
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<0.001
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Anzahl der Tage mit migränespezifischer Akutmedikation pro Monate
Mittlere Veränderungb (95% KI)
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-1.13
(-1.34, -0.92)
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-1.61 (-1.83; -1.40)
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-0.20 (-0.41; 0.02)
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BU
70 mg: -0.94 (-1.23, -0.64)
140 mg: -1.42 (-1.71; -1.12)
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<0.001
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BU = Behandlungsunterschied; KI = Konfidenzintervall; MMT = Migränetage pro Monat; OR = odds ratio
a Alle p Werte sind als nicht-angepasste p Werte angegeben, die nach Anpassung im Hinblick auf Mehrfachvergleiche statistisch signifikant sind.
b Die Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte gegenüber dem Studienbeginn in den Monaten 4-6, der Behandlungsunterschied und der p-Wert beruhen auf einem linearen Gemischte Effekte-Modell unter Berücksichtigung der Behandlungsgruppe, des Werts zum Studienbeginn, der Stratifizierungsfaktoren (Region [Nordamerika vs. Rest der Welt] und vorgängige Anwendung prophylaktischer Medikamente [keine Anwendung, nur vorgängige Anwendung, gleichzeitige Anwendung]), des geplanten Besuchs und der Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und geplantem Besuch ohne Imputation bei fehlenden Daten.
c Responder sind definiert als Patienten, welche eine Verringerung von ≥50% in der Anzahl Migränetage pro Monat gegenüber Studienbeginn (Baseline) erreichen
d Das Odds-Ratio und der p-Wert für ≥50% Responder in den Monaten 4-6 beruhen auf einem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test nach Imputation fehlender Daten als Nicht-Ansprechen (Non-Response).
e Migräne-spezifische Medikationen sind beispielsweise Triptane und Ergotamin-Derivate.
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Langzeit-Follow-up-Studie
Im Anschluss an eine placebokontrollierte Studie erhielten 383 Patienten in einer Open-Label-Behandlungsphase über 5 Jahre zunächst 70 mg Erenumab (mediane Dauer: 2,0 Jahre), von denen 250 Patienten ihre Dosis auf 140 mg erhöhten (mediane Dauer: 2,7 Jahre). 214 schlossen die Open-Label-Behandlungsphase von 5 Jahren ab. Von den 383 Patienten brachen 168 (43,9 %) die Behandlung ab, wobei die häufigsten Gründe Patientenwunsch (84 Patienten; 21,9 %), unerwünschte Ereignisse (19 Patienten; 5,0 %), «lost to follow-up» (14 Patienten; 3,7 %) und mangelnde Wirksamkeit (12 Patienten; 3,1 %) waren. Die Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit in der Open-Label-Behandlungsphase der Studie bis zu 5 Jahre lang aufrechterhalten wurde.
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