Präklinische Daten

Mit Symtuza wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
Toxikologie
Darunavir: Tierexperimentelle toxikologische Studien wurden mit DRV allein an Mäusen, Ratten und Hunden und in Kombination mit Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. In toxikologischen Langzeitstudien bei Ratten und Hunden ergaben sich durch die Behandlung mit DRV nur begrenzte Auswirkungen. Die betroffenen Zielorgane bei der Ratte waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse, wobei toxische Effekte ab 100 mg/kg/Tag und bei Expositionen unterhalb des klinischen Niveaus festgestellt wurden. Es wurde eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (PTT) beobachtet. Die festgestellten Veränderungen in Schilddrüse und Leber waren vermutlich eine adaptive Reaktion auf die Enzyminduktion in der Ratte und keine unerwünschte Wirkung. In Toxizitätsstudien mit Ritonavir enthaltenden Kombinationen bei Ratten wurden keine weiteren Zielorgane mit toxischen Wirkungen identifiziert. Beim Hund wurden mit Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag und Expositionen, die der klinischen Exposition bei Anwendung der empfohlenen Dosis entsprachen, keine gravierenden Toxizitätswirkungen oder Haupt-Zielorgane identifiziert.
Cobicistat: Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung weisen die präklinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin. Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden legen nahe, dass Cobicistat bei mittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Exposition nach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung aufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann.
Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit- und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
Emtricitabin: Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung weisen die präklinischen Daten zu Emtricitabin auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
Tenofoviralafenamid: In präklinischen Studien bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte festgestellt.
Karzinogenität/Mutagenität
Darunavir: DRV war bei einer Reihe von Prüfungen in vitro und in vivo, einschliesslich des bakteriellen Rückmutationstests (Ames), des chromosomalen Aberrationstests bei humanen Lymphozyten und des In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen, weder mutagen noch genotoxisch. Das karzinogene Potenzial von DRV wurde durch Verabreichung per orale Gavage an Mäuse und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen bewertet. Den Mäusen wurden Dosen von 150, 450 und 1000 mg/kg pro Tag verabreicht, die Ratten erhielten 50, 150 und 500 mg/kg pro Tag. Bei männlichen und weiblichen Tieren beider Arten waren dosisabhängige Erhöhungen der Häufigkeiten von Leberzelladenomen und -karzinomen festzustellen. Bei männlichen Ratten traten Follikelzelladenome in der Schilddrüse auf. Die Verabreichung von DRV führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die hepatozellulären Befunde bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von DRV an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, aber nicht den Menschen, für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten getesteten Dosen entsprachen die systemischen Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) gegenüber DRV dem 0,5- bis 0,6-Fachen (bei Mäusen) und dem 0,9-Fachen (bei Ratten) der beim Menschen nach Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis festgestellten Exposition.
Cobicistat: Cobicistat war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames), im Maus-Lymphom-Test und im Mikronukleus-Test an Ratten nicht genotoxisch. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise Ratten-spezifisch und für den Menschen nicht relevant. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte kein karzinogenes Potenzial.
Emtricitabin: FTC zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Langzeitstudien mit FTC zur Karzinogenität bei Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.
Tenofoviralafenamid: TAF zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität. Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von TAF eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei TDF, wurden die Karzinogenitätsstudien lediglich mit TDF durchgeführt. TDF zeigte in einer Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Ratten nach oraler Gabe kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeitstudie zur Karzinogenität bei Mäusen nach oraler Gabe ergab eine niedrige Häufigkeit von Tumoren im Zwölffingerdarm, bei denen ein wahrscheinlicher Zusammenhang mit hohen lokalen Konzentrationen im Magendarmtrakt bei Gabe der hohen Dosis von 600 mg/kg/Tag angenommen wurde. Der Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen und die potenzielle Relevanz für den Menschen sind nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Darunavir: In einer Studie an Ratten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei DRV-Gaben bis zu 1'000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC-0,6-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für DRV als Einzelwirkstoff bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. Bei Ratten, welche mit der Kombination Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, wurde bei einer Darunavir-Exposition, welche die therapeutische Exposition etwa um Faktor 2 übertraf und bei Muttertieren zu Zeichen von Toxizität führte, viszerale und skelettale Entwicklungsverzögerung festgestellt.
In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte DRV mit und ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung. Dies wurde der Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch zugeschrieben. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit DRV allein oder in Kombination mit Ritonavir.
Cobicistat: Cobicistat hatte bei einer täglichen Exposition (AUC), die ungefähr 4-mal höher war als die Exposition des Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg, bei männlichen und weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität. Ratten, die bereits vor der Geburt (in utero) bis zur Geschlechtsreife täglich ungefähr dem 1,7-Fachen der Exposition (AUC) des Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg ausgesetzt worden waren, hatten Nachkommen mit normaler Fertilität. Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat (ungefähr das 7-Fache der Exposition des Menschen) erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.
Emtricitabin: Es wurden Reproduktionsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien (durchgeführt mit einer 68 bis 138-mal höheren Exposition als beim Menschen) ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen von FTC in Bezug auf Fertilität, Trächtigkeit/Schwangerschaft, fetale Parameter, Geburt/Entbindung oder postnatale Entwicklung.
Tenofoviralafenamid: Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Teratogenität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion. In Nachkommen von weiblichen Ratten und Kaninchen, die während der Trächtigkeit mit TAF behandelt worden waren, gab es keine toxikologisch wesentlichen Auswirkungen auf entwicklungsbezogene Endpunkte. In einer peri-/postnatalen Studie mit TDF allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
Juvenile Toxizität
Bei juvenilen Ratten, die DRV (20 mg/kg bis 1'000 mg/kg) bis zum 23. bis 26. Lebenstag direkt erhielten, wurden Mortalität und bei einigen Tieren Krampfanfälle beobachtet. In diesem Altersbereich waren die Expositionen im Plasma, in der Leber und im Gehirn dosis- und altersabhängig deutlich höher als bei adulten Ratten. Diese erhöhten Expositionen wurden der Ontogenie der am Metabolismus von DRV beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unausgereiftheit der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die 1'000 mg/kg DRV (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist DRV nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.