Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR21
Wirkungsmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt. Biochemische Strangtransfer-Assays mit aufgereinigter HIV-1-Integrase und vorbehandelter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM bzw. 12,6 nM. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wildtyp-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-Analogon aus der Gruppe der nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) von HIV-1. Die Aktivität von Rilpivirin wird durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.
Antivirale Wirksamkeit in Zellkulturen
Dolutegravir zeigte eine antivirale Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 mit EC50-Werten (mittlere Wirkstoffkonzentration zur halbmaximalen Hemmung der Virusreplikation) von 0,5 nM (0,21 ng pro ml) bis 2,1 nM (0,85 ng pro ml) in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und MT-4-Zellen.
In einem Test zur Ermittlung der Empfindlichkeit der viralen Integrase, in dem die für die Integrase kodierenden Regionen von 13 klinisch unterschiedlichen Clade-B-Isolaten verwendet wurden, zeigte Dolutegravir eine gegenüber Laborstämmen vergleichbare antivirale Wirkstärke, mit einem mittleren EC50-Wert von 0,52 nM. Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug das geometrische EC50-Mittel für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).
Rilpivirin zeigte in einer akut infizierten T-Zelllinie eine Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng pro ml). Obwohl Rilpivirin eine begrenzte In-vitro-Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2'510 bis 10'830 nM aufwies, wird Rilpivirin in Ermangelung klinischer Daten nicht zur Behandlung von HIV-2-Infektionen empfohlen.
Rilpivirin zeigte darüber hinaus eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer Isolate von HIV-1 Gruppe M (Clade A, B, C, D, F, G, H) mit medianen EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM sowie gegen primäre Isolate der Gruppe O (EC50-Werte zwischen 2,88 und 8,45 nM).
Antivirale Wirksamkeit in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien anhand eines Checkerboard-Assays für die Kombination mit Abacavir, Adefovir, Amprenavir, Efavirenz, Enfuvirtid, Lopinavir, Maraviroc, Nevirapin, Raltegravir und Stavudin). Darüber hinaus haben antivirale Wirkstoffe ohne inhärente Wirkung gegen HIV (Ribavirin) offenbar keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Rilpivirin (Abacavir, Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Didanosin, Efavirenz, Emtricitabin, Enfuvirtid, Etravirin, Indinavir, Lamivudin, Lopinavir, Maraviroc, Nelfinavir, Nevirapin, Raltegravir, Ritonavir, Saquinavir, Stavudin, Tenofovir, Tipranavir und Zidovudin).
Die Kombination von Dolutegravir plus Rilpivirin wurde in einer In-vitro-Kombinationsstudie mit zwei Arzneistoffen beurteilt und zeigte keine antagonistischen Interaktionen.
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
In-vitro-Untersuchungen ergaben bei PBMC eine Verschiebung der EC50 von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolation) sowie eine geschätzte proteinkorrigierte EC90 (PA-EC90) von 64 ng/ml. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und belief sich damit auf das 19-Fache der geschätzten PA-EC90.
In-vitro-Resistenz
Isolation aus Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegen resistente Stämme: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Empfindlichkeit (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Aminosäuren-Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F. Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
Ausgehend von HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlicher Clades sowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Aminosäuren-Substitutionen, die sich entwickelten, umfassten: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I. Eine Resistenz gegenüber Rilpivirin galt als vorhanden, wenn der FC des EC50-Wertes über dem biologischen Cut-off (BCO) des Assays lag.
In-vivo-Resistenz
Die Anzahl der Studienteilnehmer, die die im Prüfplan definierten Kriterien für einen bestätigten virologischen Abbruch (CVW) erfüllten, war in den gepoolten SWORD-1- und SWORD-2-Studien niedrig. Jeweils zwei Studienteilnehmer pro Behandlungsgruppe erfüllten bis Woche 48 zu irgendeinem Zeitpunkt die CVW-Kriterien. Bei einem Teilnehmer mit festgestellten Adhärenzproblemen, der Dolutegravir plus Rilpivirin erhielt, wurde eine NNRTI-Resistenz-assoziierte Substitution K101K/E-Mischung ohne herabgesetzte Empfindlichkeit gegen Rilpivirin (FC=1,2) beobachtet. Es wurde keine Integrase-Resistenz festgestellt. Während des Studientermins anlässlich des mutmasslichen virologischen Versagens betrug die Viruslast dieses Teilnehmers 1'059'771 Kopien/ml, und nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Dolutegravir plus Rilpivirin war die Viruslast beim Bestätigungstermin auf 1'018 Kopien/ml zurückgegangen und belief sich auf <50 Kopien/ml beim Termin anlässlich des Ausscheidens aus der Studie. Bei den anderen drei Studienteilnehmern, die die CVW-Kriterien erfüllten, wurde keine Resistenz-assoziierten Substitutionen festgestellt.
Therapienaive HIV-1-infizierte Patienten unter Dolutegravir: In Studien an therapienaiven Patienten wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit Integrase-Resistenz-vermittelnden-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert.
Therapienaive HIV-1-infizierte Patienten unter Rilpivirin: In einer gepoolten Woche-96-Analyse des virologischen Versagens mit einer Ausgangsviruslast von ≤100'000 Kopien/ml und Rilpivirin-Resistenz (n = 5) wiesen die Patienten eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz (n = 3), Etravirin (n = 4) und Nevirapin (n = 1) auf.
Kreuzresistenz
Virus mit INSTI-Mutationen (mittels ortsgerichteter Mutagenese erzeugt): Die Aktivität von Dolutegravir wurde gegenüber einem Spektrum von 60 INSTI-resistenten mutanten HIV-1-Viren getestet (28 mit einzelnen Substitutionen und 32 mit 2 oder mehr Substitutionen). Die einzelnen INSTI-Resistenz-Substitutionen T66K, I151L und S153Y waren mit einer Verminderung der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als das 2-Fache verbunden (Bereich: 2,3-Faches bis 3,6-Faches der Referenz). Kombinationen von multiplen Substitutionen T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R oder K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 sowie Substitutionen an E138/G140/Q148 waren mit einer Verminderung der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als das 2-Fache verbunden (Bereich: 2,5-Faches bis 21-Faches der Referenz).
Virus mit NNRTI-Mutationen (mittels ortsgerichteter Mutagenese erzeugt): Gegenüber einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Aminosäuren-Substitution an RT-Positionen, die mit NNRTI-Resistenz assoziiert sind, darunter die am häufigsten beobachteten Substitutionen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Aktivität (FC ≤ BCO) gegen 64 (96%) dieser Stämme. Folgende einzelne Aminosäuren-Substitutionen waren mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbunden: K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Substitution alleine führte nicht zu einer verringerten Empfindlichkeit gegen Rilpivirin, doch ging die Kombination von K103N und L100I mit einer um das 7-Fache reduzierten Rilpivirin-Empfindlichkeit einher.
Unter Berücksichtigung sämtlicher vorliegender In-vitro- und In-vivo-Daten dürften die folgenden Aminosäuren-Substitutionen, wenn sie zu Therapiebeginn vorliegen, wahrscheinlich die Aktivität von Rilpivirin beeinträchtigen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I oder M230L.
Rekombinante klinische Isolate: Die Aktivität von Dolutegravir wurde gegen 705 Raltegravir-resistente rekombinante Isolate aus der klinischen Praxis getestet; 93,9% (662/705) der Isolate wiesen eine Dolutegravir-FC ≤10 und 1,8% eine DTG-FC >25 auf. Mutanten mit den Pfaden Y143 und N155 zeigten eine mittlere FC von 1,2 bzw. 1,5, wohingegen die mittleren FC von Q148 + 1 Mutante und Q148 + ≥2 Mutanten bei 4,8 bzw. 6,0 lagen.
Rilpivirin behielt seine Sensitivität (FC ≤ BCO) gegenüber 62% der 4'786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.
Pharmakodynamik
Effekt auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, Verumkontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
Die Wirkung von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde im Rahmen einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) Cross-over-Studie mit 60 gesunden Erwachsenen beurteilt. Rilpivirin ist in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mit einer klinisch relevanten Wirkung auf das QTc-Intervall assoziiert.
Bei der Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirin-Dosen von 75 mg und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95%) Unterschiede des QTcF-Intervalls gegenüber Placebo nach Adjustierung der Ausgangwerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-State-Gabe von 75 mg und 300 mg Rilpivirin einmal täglich führte zu einer mittleren Cmax, die etwa um das 2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag als die mittlere Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Rilpivirin beobachtet wurde.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Im Einklang mit den Ergebnissen klinischer Studien wurde in der ersten Behandlungswoche unter Dolutegravir ein geringfügiger Rückgang der CLKr beobachtet. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), der die tubuläre Sekretion von Kreatinin vermittelt, in den proximalen Tubuli bedingt sind.
Auswirkungen auf den Knochen
In einer DEXA-Substudie nahm die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) bei Probanden, deren Behandlung auf Dolutegravir plus Rilpivirin umgestellt wurde, zwischen Studienbeginn und Woche 48 zu (1,34% Gesamthüfte und 1,46% Lendenwirbelsäule), verglichen mit Probanden, deren Behandlung mit einem TDF-haltigen antiretroviralen Regime fortgeführt wurde (0,05% Gesamthüfte und 0,15% Lendenwirbelsäule; p = 0,014 bzw. p = 0,039).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Juluca wird unterstützt durch Daten aus 2 randomisierten, offenen kontrollierten Studien, (SWORD-1 [201636] und SWORD-2 [201637]), an virologisch supprimierten Patienten, deren aktuelles antiretrovirales Regime (CAR) auf Dolutegravir plus Rilpivirin umgestellt wurde. Die Teilnehmer wurden eingeschlossen, wenn sie auf ihrem ersten oder zweiten antiretroviralen Regime waren ohne virologisches Versagen in der Anamnese, keine vermutete oder bekannte Resistenz gegenüber antiretroviralen Arzneistoffen hatten und mindestens 6 Monate lang stabil supprimiert waren (HIV-1-RNA <50 Kopien / ml) vor dem Screening. Die Teilnehmer hatten auch einen dokumentierten Nachweis von mindestens zwei Plasma-HIV-1-RNA-Messungen <50 Kopien/ ml in den 12 Monaten vor dem Screening: eine innerhalb des 6 bis 12-Monats-Fensters und eine innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
Bei SWORD-1 und SWORD-2 handelt es sich um identische, 148-wöchige, randomisierte, multizentrische Studien der Phase III mit parallelen Gruppen zur Prüfung auf Nichtunterlegenheit. Im Rahmen dieser Studien wurden insgesamt 1'024 erwachsene HIV-1-infizierte Patienten behandelt, die ein stabiles suppressives antiretrovirales Regime erhalten hatten (bestehend aus 2 NRTI plus entweder ein INI, ein NNRTI oder ein PI). Die Studienteilnehmer wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Weiterführung ihrer CAR oder einer Umstellung auf ein Kombinationsregime mit den beiden Wirkstoffen Dolutegravir plus Rilpivirin einmal täglich zugewiesen. In Woche 52 wurden Patienten, die ursprünglich einer Weiterführung der CAR zugeteilt worden waren und eine anhaltende virologische Suppression aufwiesen, auf Dolutegravir plus Rilpivirin umgestellt und einer Nachbeobachtung bis Woche 148 unterzogen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der SWORD-Studien bestand im Anteil von Patienten mit HIV-1-RNA im Plasma von <50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).
Zu Studienbeginn (gepoolte Analyse) betrug das mediane Alter der Patienten 43 Jahre, 22% waren Frauen, 20% waren Nicht-Kaukasier, 11% entsprachen der CDC-Klasse C (AIDS) und 11% wiesen eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3 auf; diese Eigenschaften waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich. In der gepoolten Analyse erhielten 54%, 26% und 20% der Patienten zu Studienbeginn, vor der Randomisierung, einen NNRTI, PI bzw. einen INI als 3rd Agent. Auch diese Verteilung war zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
In der gepoolten primären Analyse zeigte sich die Nichtunterlegenheit von Dolutegravir plus Rilpivirin gegenüber CAR, wobei in Woche 48 95% der Patienten beider Arme den primären Endpunkt von HIV-1-RNA im Plasma <50 Kopien/ml auf Basis des Snapshot-Algorithmus erreicht hatten (Tabelle 4).
Der primäre Endpunkt sowie weitere Outcomes (einschliesslich der Outcomes nach wichtigen Baseline-Kovariaten) für die gepoolten SWORD-1- und SWORD-2-Studien sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Virologische Outcomes der randomisierten Behandlung in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

* Adjustiert nach Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn und beurteilt mit einer Nichtunterlegenheitsgrenze von -8%.
† Der Nachweis der Nichtunterlegenheit von DTG + RPV gegenüber CAR bei dem Anteil von Patienten, die als virologische Non-Responder klassifiziert wurden (adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren), erfolgte mit einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 4%.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
CAR = aktuelles antiretrovirales Regime; DTG+RPV = Dolutegravir plus Rilpivirin;
INSTI = Integrase-Hemmer; NNRTI = nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer; PI = Protease-Hemmer
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien mit Juluca an Kindern und Jugendlichen vor.