Pharmakokinetik

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden, soweit nicht anders angegeben, bei Patienten mit XLH erhoben, die die zugelassene empfohlene Anfangsdosis – bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg – erhielten.
Burosumab zeigte nach Injektion s.c. in Dosen innerhalb einer Spanne von 0.1 bis 1 mg/kg (dem 0.08- bis 0.8-fachen der zugelassenen empfohlenen Höchstdosis, bezogen auf einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg) eine lineare Pharmakokinetik. Die mittlere (± SD) Talkonzentration von Burosumab im Steady-State belief sich bei erwachsenen Patienten auf 5.8 (± 3.4) µg/ml.
Absorption
Die Absorption von Burosumab in den Blutkreislauf ist nach subkutaner Gabe nahezu vollständig. Die mittleren Tmax-Werte nach Verabreichung von Burosumab bewegten sich in einem Bereich zwischen 8 und 11 Tagen.
Distribution
Das scheinbare Distributionsvolumen von Burosumab beträgt 8 l.
Metabolismus
Eine genaue Beschreibung des Stoffwechselwegs, auf dem Burosumab metabolisiert wird, liegt nicht vor. Es ist davon auszugehen, dass Burosumab über katabole Wege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Die Clearance von Burosumab ist abhängig vom Körpergewicht und liegt bei schätzungsweise 0.290 L/Tag bei einem typischen Erwachsenen (70 kg) bzw. 0.136 L/Tag bei einem typischen pädiatrischen Patienten (30 kg) mit XLH, wobei die entsprechende Dispositions-Halbwertszeit (t1/2) im Serum bei etwa 19 Tagen liegt. Nach mehrfacher Dosisgabe erreichen die Serumtalkonzentrationen 8 Wochen nach Behandlungsbeginn ein Plateau.
Linearität/Nicht Linearität
Burosumab zeigt eine zeitinvariante, dosislineare Pharmakokinetik über den subkutanen Dosisbereich von 0.1 bis 1.0 mg/kg.
Pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang
Bei subkutaner Anwendung ist ein direkter pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang zwischen den Burosumab-Serumkonzentrationen und den Anstiegen der Serumphosphat-Konzentration zu beobachten, der durch ein Emax/EC50-Modell gut dargestellt wird. Die Burosumab- und Phosphat-Serumkonzentrationen sowie TmP/GFR stiegen und sanken parallel und erreichten Höchstkonzentrationen zu etwa dem gleichen Zeitpunkt nach jeder Dosis, was auf einen direkten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhang hindeutet. Die AUC für die Veränderung von Serumphosphat, TmP/GRF und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert stiegen mit einer ansteigenden Burosumab-AUC linear an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
In Bezug auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Kindern und Jugendlichen wurde kein signifikanter Unterschied zur Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Erwachsenen festgestellt. Clearance und Verteilungsvolumen von Burosumab sind vom Körpergewicht abhängig. Es wurden keine klinisch bedeutsamen altersabhängigen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Burosumab beobachtet.
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Burosumab wurden nicht untersucht.