Präklinische Daten

Die pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen, die in den präklinischen Studien unter Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet wurden, entsprechen den für Glukokortikoide, Muskarinrezeptorantagonisten bzw. Beta2-adrenergen Agonisten charakteristischen Wirkungen. Die kombinierte Verabreichung von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol an Hunde führte zu keiner signifikanten neuen Toxizität oder einer schweren Verstärkung der erwarteten Wirkungen von Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol allein.
Karzinogenität, Mutagenität
FF hat sich in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien bei der Ratte bzw. der Maus mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – 1.4 bzw. 2.9 derjenigen von Menschen entsprechen, die Fluticasonfuroat 100 µg erhalten, als nicht karzinogen erwiesen.
Umeclidinium erwies sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem ≥ 20- (Maus) bzw. ≥ 17-fachen (Ratte) der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg entsprechen, als nicht karzinogen.
Aus Genotoxizitätsstudien geht hervor, dass VI keine genotoxischen Risiken für den Menschen birgt. Im Einklang mit den Ergebnissen für andere Beta-2-adrenerge Agonisten wurden für VI in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe proliferative Wirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Ratten und Mäuse sowie auf die Hypophyse bei der Ratte beobachtet. Ein Anstieg der Tumorinzidenz wurde bei der Ratte bzw. der Maus bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 0.9-fachen bzw. 22-fachen der humanen klinischen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, nicht beobachtet.
Reproduktionstoxikologie
Weder FF, noch UMEC oder VI hatten unerwünschte Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität in Ratten.
FF hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer inhalativer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 6.6-fachen der humanen Exposition bei 100 µg entsprechen, nicht beobachtet. Fluticasonfuroat hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die prä- oder postnatale Entwicklung bei Ratten.
Umeclidinium war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium an Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren und leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere eine Tagesdosis von 180 µg/kg erhielten (bezogen auf die AUC ca. das 61-fache der humanen klinischen Exposition bei Umeclidinium 62,5 µg).
VI erwies sich bei der Ratte als nicht teratogen. In Inhalationsstudien an Kaninchen rief VI ähnliche Wirkungen hervor wie andere Beta-2-adrenerge Agonisten (Gaumenspalten, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und verbogene Gliedmassen/Rotationsdeformitäten). Bei subkutaner Gabe wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – dem 62-fachen der menschlichen Exposition bei Vilanterol 25 µg entsprechen, keine Wirkungen beobachtet.
VI führte bei der Ratte nicht zu unerwünschten Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.