Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01DD52
Wirkungsmechanismus
Ceftazidim inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Ceftazidim hat in vitro ein breites Wirkspektrum gegen viele wichtige gram-negative und –positive bakterielle Erreger.
Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.
Resistenzmechanismen
Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Ceftazidim/Avibactam potenziell beeinträchtigen könnten, zählen mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äusseren Membran gegenüber beiden Wirkstoffen, ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe sowie mutante oder erworbene β-Lactamase-Enzyme, die nicht empfindlich gegenüber Avibactam sind und Ceftazidim hydrolisieren können.
Kreuzresistenzen
In vitro wurde mithilfe molekular charakterisierter klinischer Isolate nachgewiesen, dass es zwischen Ceftazidim/Avibactam und Fluorchinolonen oder Aminoglykosiden zu keiner Kreuzresistenz kommt. Einige gegen Ceftazidim (und andere Cephalosporine) oder Carbapeneme resistente Isolate sprechen auf Ceftazidim/Avibactam an. Mit β-Lactam-Antibiotika (einschliesslich Carbapenemen) besteht eine Kreuzresistenz, wenn der Mechanismus in der Produktion von Metallo-β-Lactamasen besteht (etwa VIM-2).
Interaktion mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen
In in vitro Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ceftazidim/Avibactam wurde ein geringes Potential für eine Synergie oder einen Antagonismus zwischen Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol, Tobramycin, Levofloxacin, Vancomycin, Linezolid, Colistin und Tigecyclin festgestellt.
Empfindlichkeitsprüfung
Die Prävalenz erworbener Resistenz gegenüber bestimmten Spezies kann geografisch und zeitlich variieren. Angaben zur lokalen Resistenzsituation sind hilfreich, besonders bei der Behandlung schwerer Infektionen.
Die Empfindlichkeit eines klinischen Isolats gegenüber Ceftazidim/Avibactam sollte durch Standardmethoden ermittelt werden. Die Ergebnisse der Untersuchungen sollten gemäss den lokal gültigen Richtlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie ausgewertet werden.
Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung
Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Ceftazidim/Avibactam sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Von EUCAST festgelegte Grenzwerte für die MHK von Ceftazidim/Avibactam

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Ceftazidim gegenüber spezifischen Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftazidim/Avibactam liegt, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >MHK von Ceftazidim/Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >CT).
Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
Die Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene, die in vitro empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Gram-negative Mikroorganismen:
·Citrobacter freundii
·Enterobacter cloacae
·Escherichia coli
·Klebsiella oxytoca
·Klebsiella pneumoniae
·Pseudomonas aeruginosa
Komplizierte Harnwegsinfektionen
Gram-negative Mikroorganismen:
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Proteus mirabilis
·Enterobacter cloacae
·Pseudomonas aeruginosa
Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien
Gram-negative Mikroorganismen:
·Enterobacter cloacae
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Proteus mirabilis
·Serratia marcescens
·Pseudomonas aeruginosa
Die klinische Wirksamkeit gegen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für die zugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich In-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam sein könnten.
Gram-negative Mikroorganismen:
·Citrobacter koseri
·Enterobacter aerogenes
·Morganella morganii
·Proteus vulgaris
·Providencia rettgeri
Ceftazidim/Avibactam ist in vitro wirksam gegen Streptococcus pyrogenes und Streptococcus agalactiae, aber nicht generell gegen andere klinisch wichtige gram-positive Bakterien wie methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Anaerobier, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia und Acinetobacter spp.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Komplizierte intraabdominelle Infektionen
1058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 2 h alle 8 h in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 min intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC) in den ko-primären Populationen der CE- und MITT-Patienten (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der MITT- und CE-Population der RECLAIM-Studien)

Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-Studien)

Weitere 432 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten Studie (RECLAIM 3) behandelt. Diese Studie wurde in 3 asiatischen Ländern durchgeführt (China, Korea und Vietnam). Die Patientenpopulation und die Hauptaspekte des Studiendesigns waren identisch mit den anderen RECLAIM-Studien, mit Ausnahme des primären Wirksamkeitsendpunkts: Das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung wurde dazu lediglich in der CE-Population bewertet (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der CE-Population der RECLAIM-3-Studie)

Tabelle 7 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥7) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-3-Studie)

Bei den Bakteriämie-Patienten, die in einer der Phase 3-cIAI-Studien (RECLAIM bzw. RECLAIM 3) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern ein klinisches Ansprechen bei 9/11 (81.8%) mit Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol und bei 9/10 (90.0%) mit dem Vergleichspräparat Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.
Komplizierte Harnwegsinfektionen
1020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/ 0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 min alle 8 h. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das mikrobiologische Ansprechen des Patienten bei der TOC-Untersuchung in der mMITT-Population.
Tabelle 8: Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens des Patienten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)

Tabelle 9 zeigt die Raten des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger in der mMITT-Population.
Tabelle 9: Positives mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)

Bei den Bakteriämie-Patienten, die in der Phase 3-cUTI-Studie (RECAPTURE) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern bei 23/25 (92.0%) der mit Ceftazidim/Avibactam und bei 18/24 (75.0%) der mit dem Vergleichspräparat Doripenem behandelten Patienten ein positives, mikrobielles Ansprechen pro Patient bei TOC beobachtet.
Nosokomiale Pneumonien
808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder Meropenem 1 g i.v. während 30 min alle 8 h behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung in den ko-primären Populationen der cMITT- und CE-Patienten (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Klinische Ansprechraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der cMITT- und CE-Population der REPROVE-Studie)

Die Gesamtmortalität an Tag 28 (cMITT) betrug 8.4% (30/356) bzw. 7.3% (27/370) in den Gruppen der Patienten, die mit Ceftazidim/Avibactam bzw. Meropenem behandelt wurden.
Die Tabellen 11 und 12 zeigen die klinische Heilungsrate und die Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung pro Erreger (aerob, gram-negativ) in der mMITT-Population.
Tabelle 11: Klinische Ansprechrate bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)

Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)

Bei den eingeschlossenen HAP/VAP-Bakteriämie-Patienten, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 10/15 (66.7%) mit Ceftazidim/Avibactam und bei 5/8 (62.5%) der mit Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.
Bei den in das Phase 3-Programm eingeschlossenen Bakteriämie-Patienten über alle Indikationen zusammen (cIAI, cUTI oder HAP/VAP) wurde in den RECLAIM-, RECLAIM-3-, RECAPTURE- und REPROVE-Studien in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 44/51 (86.3%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und bei 35/42 (83.3%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten bei TOC beobachtet. Für die beiden am häufigsten vorkommenden Erreger in dieser Untergruppe wurde ein positives, erregerspezifisches, mikrobielles Ansprechen bei TOC bei 31/36 (86.1%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 27/30 (90.0%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten mit E.-coli-Bakteriämie gemeldet; bei Patienten mit P.-aeruginosa-Bakteriämie waren dies 6/11 (54.5%) bei den mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 3/6 (50.0%) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI-Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.
Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)
Insgesamt wurden 83 pädiatrische Patienten mit cIAI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol (n=61; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Meropenem (n=22), 20 mg/kg IV alle 8 h, behandelt; 64% davon waren männlichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol Gruppe betrug das mittlere Alter 11.0 Jahre (Range 3 bis 17 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol erhielten, waren wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=22), 6 bis <12 Jahre (n=33) und 3 bis <6 Jahre (n=6). Kein Patient <2 Jahren erhielt Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol.
Die meisten Patienten (87%) hatten eine Blinddarmperforation oder einen periappendikalen Abszess (52/61, 85.2% Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol; 20/22, 90.9% Meropenem). Die mikrobiologische Intention-To-Treat-Population (Micro-ITT) umfasste 69 Patienten (50 Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol, 19 Meropenem), welche zu Beginn mindestens einen intraabdominellen Erreger aufwiesen. Die vorherrschenden isolierten Baseline-Erreger waren E. coli (55/69, 79.7%) und P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Klinische Heilungsraten bei TOC sind in Tabelle 13 aufgeführt.
Tabelle 13: Klinische Heilungsraten bei TOC

Ein positives klinisches Ansprechen (Anzahl angegeben mit n) wurde als klinische Heilung, dauerhafte klinische Heilung bzw. klinische Verbesserung, so dass keine weitere antimikrobielle Therapie erforderlich war, definiert.
ITT = Intent-To-Treat; die ITT-Untersuchungsgruppe schloss alle Patienten ein, welche für die Behandlung randomisiert worden waren.
a Ceftazidim/Avibactam Dosierung gemäss Tabelle 1B + Metronidazol 10 mg/kg IV alle 8 h.
b 20 mg/kg i.v. alle 8 h.
Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)
Insgesamt wurden 95 pädiatrische Patienten mit cUTI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam (n=67; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Cefepim (n=28), gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben behandelt (Höchstdosis 2 g), behandelt; 81% davon waren weiblichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe betrug das mittlere Alter 4.2 Jahre (Range 3.5 Monate bis 18 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam erhielten, verteilten sich wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=13), 6 bis <12 Jahre (n=17), 2 bis <6 Jahre (n=11), 1 bis <2 Jahre (n=12) und 3 Monate bis <1 Jahr (n=14).
Die meisten Patienten (83.2%) hatten eine akute Pyelonephritis (55/67, 82.1% Ceftazidim/Avibactam; 24/28, 85.7% Cefepim). Die Micro-ITT-Population umfasste 77 Patienten (54 Ceftazidim/Avibactam, 23 Cefepim), deren Urinkultur vor der Behandlung mindestens einen typischen, bekanntermassen cUTI auslösenden, gram-negativen Erreger enthielt, nicht jedoch gram-positive. Der vorherrschende Baseline-Erreger war E. coli (71/77, 92.2%). Klinische, mikrobiologische sowie kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsraten bei TOC in der Micro-ITT-Population sind in Tabelle 14 aufgeführt.
Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI-Studie, Micro-ITT-Population

a Ceftazidim/Avibactam-Dosierung gemäss Tabelle 1B.
b Dosiert gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben, mit einer Höchstdosis von 2 g.
Die klinische Heilungsrate wurde als Verschwinden aller akuten cUTI Symptomen bzw. deren Verbesserung zu einem Grad, so dass keine weitere antimikrobielle Therapie mehr erforderlich war, definiert. Die mikrobielle Heilungsrate wurde als Eradikation des Baseline-Erregers definiert.