Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Wie bei allen β-Lactam-Antibiotika sind schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet worden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.
Im Falle eines Auftretens von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Zavicefta unverzüglich beendet werden. Geeignete Notfallmassnahmen sind einzuleiten.
Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Ceftazidim, andere Cephalosporine oder jegliche andere β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese aufweist. Bei Patienten mit einer nicht-schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegen β-Lactam-Antibiotika in der Anamnese sollte Ceftazidim/Avibactam mit Vorsicht angewendet werden.
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit β-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie in Erwägung zu ziehen.
Pädiatrische Population
Es besteht ein potenzielles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Verabreichungsvolumens der Dosis ist Vorsicht geboten (siehe «Überdosierung» und «Hinweise für die Handhabung»).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Ceftazidim und Avibactam werden über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis dem Grad der Niereninsuffizienz entsprechend reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit Niereninsuffizienz sollten engmaschig bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit überwacht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen. Bei einigen Patienten kann sich insbesondere zu Beginn der Infektionsbehandlung die Kreatinin-Clearance, die aus dem Serum-Kreatinin bestimmt wird, rasch ändern.
Über neurologische Folgeerkrankungen, einschliesslich Tremor, Myoklonie, nicht-konvulsiver Status Epilepticus, Konvulsion, Enzephalopathie und Koma, wurde gelegentlich im Zusammenhang mit der Anwendung von Ceftazidim berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht reduziert wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen.
Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe
Unter Ceftazidim/Avibactam wurde über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei Patienten, bei denen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung einer spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.
Einschränkungen der klinischen Daten
Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Zavicefta wurden für cIAI, cUTI und HAP (inkl. VAP) durchgeführt.
Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)
In zwei Studien mit cIAI-Patienten war die häufigste Diagnose (ca. 42%) Appendizitis-Perforation bzw. perityphlitischer Abszess. Ca. 87% der Patienten hatten APACHE-II-Scores von ≤10, und 4.0% hatten zu Studienbeginn eine Bakteriämie. Todesfälle traten bei 2.1% (18/857) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol, und bei 1.4% (12/863) der Patienten, die Meropenem erhielten.
Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)
In zwei Studien mit cUTI-Patienten wurden 381/1091 (34.9%) Patienten mit cUTI ohne Pyelonephritis eingeschlossen, während 710 (65.1%) mit akuter Pyelonephritis (mMITT-Population) eingeschlossen wurden. Insgesamt hatten 81 Patienten mit cUTI (7.4%) zu Studienbeginn Bakteriämie.
Hinsichtlich der Anwendung von Ceftazidim plus Avibactam in den pädiatrischen Gruppen von 3 bis <6 Monaten liegen begrenzte Erfahrungen vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata basieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelle durchgeführt wurden. In den Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zu vergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit einer PK/PD-Zielerreichung von >90% führen. Gemäss der Daten aus den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungsschemata ergaben sich keine Belege für eine zu hohe oder zu niedrige Exposition bei den Probanden im Alter von 3 bis <6 Monaten.
Des Weiteren liegen für pädiatrische Patienten von 2 bis 18 Jahren mit beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2) nur sehr begrenzt Daten vor; in den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Die Simulationen für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen für Ceftazidim und Avibactam durchgeführt.
Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)
In einer einzigen Studie an Patienten mit nosokomialer Pneumonie hatten zu Studienbeginn 280/808 (34.7%) der Patienten eine VAP und 40/808 (5.0%) eine Bakteriämie.
An pädiatrischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien (HAP/VAP) wurden keine Studien durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»).
Wirkspektrum von Ceftazidim/Avibactam
Ceftazidim hat eine geringe bzw. keine Wirkung gegenüber der Mehrheit Gram-positiver Organismen und Anaerobier, (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten angewendet werden, wenn erwiesen ist bzw. vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren, einschliesslich β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
Um das Risiko für eine Resistenzentwicklung zu verringern darf Zavicefta nur nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung oder bei starkem Verdacht auf eine Infektion durch empfindliche Bakterien, verschrieben werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
Nicht-empfindliche Erreger
Eine längere Anwendung kann ein übermässiges Wachstum nicht-empfindlicher Organismen zur Folge haben (z.B. Enterokokken, Pilze), was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Behandlungsmassnahmen erforderlich machen kann.
Interferenz mit Labortests
Ceftazidim beeinträchtigt enzymbasierte Tests zum Nachweis einer Glykosurie nicht, kann jedoch Kupfer-Reduktionsmethoden (Benedict-Probe, Fehling-Probe, Clinitest) beeinträchtigen und zu falsch positiven Ergebnissen führen. Ebenso wenig beeinträchtigt Ceftazidim die Kreatininbestimmung mit alkalischem Pikrat.
Direkter Antiglobulintest (DAGT oder Coombs-Test) - Serokonversion und potenzielles Risiko für hämolytische Anämie
Die Anwendung von Cephalosporinen kann die Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT oder Coombs-Test) verursachen, was eine Kreuzprobe im Blut beeinträchtigen und/oder eine arzneimittelinduzierte immunbedingte hämolytische Anämie auslösen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während in klinischen Studien bei Patienten, die Zavicefta erhielten, eine DAGT-Serokonversion sehr häufig auftrat, gab es keinen Hinweis auf eine Hämolyse bei Patienten, die unter der Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zavicefta auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zavicefta eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
Natriumkontrollierte Diät
Jede Durchstechflasche enthält insgesamt 6.29 mmol Natrium (ungefähr 145 mg Natrium pro Durchstechflasche), entsprechend 7.25% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 21.75% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zavicefta gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.