Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G03GA10
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gonadotropine
Wirkungsmechanismus
Rekovelle ist ein rekombinantes humanes FSH (Follitropin delta), das mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie in einer humanen Zelllinie (Zelllinie PER.C6@) produziert wird, und unterscheidet sich in einigen Charakteristika von Gonadotropinen, welche in CHO-Zelllinien produziert werden. Die Aminosäuresequenzen der beiden FSH-Teileinheiten von Follitropin delta sind jedoch identisch mit den körpereigenen humanen FSH-Sequenzen.
Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von FSH in der Entwicklung reifer Graaf’scher Follikel.
Mit zunehmender Gonadotropin-Dosis und höherer AMH-Konzentration im Serum steigt die Anzahl der gewonnenen Oozyten. Umgekehrt können bei höherem Körpergewicht weniger Oozyten gewonnen werden (klinisch nur relevant für Rekovelle-Dosen <12 μg). Daher basiert die Dosierung von Rekovelle bei Dosen unter 12 μg auf dem AMH-Spiegel im Serum und dem Körpergewicht.
Follitropin delta unterscheidet sich in seinen pharmakodynamischen Eigenschaften von Follitropin alfa. Es wird ausserdem in Mikrogramm und nicht in Internationalen Einheiten dosiert. Daher sind die empfohlenen Rekovelle-Dosen in Mikrogramm nicht auf andere rekombinante FSH-Präparate übertragbar.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit und Sicherheit von Rekovelle wurden in einer randomisierten, Untersucherverblindeten, kontrollierten Studie (ESTHER-1) an n=1326 IVF/ICSI-Patientinnen im Vergleich zu Follitropin alfa untersucht. Es wurden ausschliesslich Patientinnen in ihrem jeweils ersten Stimulationszyklus in die Studie aufgenommen. Eingeschlossen waren Patientinnen im Alter von 18-40 Jahren mit regelmässigen ovulatorischen Zyklen. Im Rekovelle-Arm erfolgte die Dosierung individuell anhand des unter „Dosierung/Anwendung“ beschriebenen Dosierungsschemas, d.h. unter Anpassung der Dosis an AMH-Spiegel und Körpergewicht. Dabei wurde die einmal festgelegte Dosis während des gesamten Stimulationszyklus unverändert beibehalten. Tagesdosen >12µg wurden im ersten Stimulationszyklus nicht untersucht. Zu einer möglichen weiteren Differenzierung der Dosis auch bei Patientinnen mit einem AMH-Wert <15pmol/l liegen daher keine Daten aus klinischen Studien vor.
Im Komparator-Arm erhielten die Patientinnen während der ersten 5 Tage einheitlich (d.h. unabhängig von AMH-Wert und KG) eine Dosis von 11 μg (150 IE) Follitropin alfa. Ab Tag 6 war eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Follikelentwicklung möglich.
Mit Ausnahme von Patientinnen im Alter von 38-40 Jahren, bei denen ein zweifacher Blastozystentransfer vorgenommen wurde, wenn keine qualitativ hochwertigen Blastozysten verfügbar waren, erfolgte nur ein einzelner Blastozystentransfer. Die beiden ko-primären Endpunkte waren die Rate der “ongoing pregnancies“ und die aktuelle Implantationsrate (definiert als Anzahl der überlebensfähigen intrauterinen Feten dividiert durch die Anzahl der transferierten Blastozysten) jeweils 10-11 Wochen nach dem Embryotransfer. Für beide Ko-Primärendpunkte konnte für Rekovelle noninferiority gegenüber Follitropin alfa gezeigt werden. So lag die Schwangerschaftsrate in Woche 10-11 unter Rekovelle bei 30.7%, unter Follitropin alfa bei 31.6%. Für die Implantationsrate waren die entsprechenden Werte 35.2% versus 35.8%.
Die Befunde für die Sekundärendpunkte (z.B. Zahl der gewonnenen Oozyten, benötigte FSH-Gesamtdosis, etc.) waren hierzu konsistent. Der Anteil an Patientinnen, bei welchen eine mittlere Anzahl an Oozyten (d.h. 8-14) gewonnen werden konnte, war unter Rekovelle höher als unter dem Komparator (41.7% vs. 37.4%, p=0.04).
Patientinnen, bei welchen im Rahmen der pivotalen Studie keine Schwangerschaft eintrat, konnten in einer Verlängerung (ESTHER-2) über bis zu zwei weitere Stimulationszyklen weiterbehandelt werden. 252 Patientinnen erhielten Rekovelle über 2 Stimulationszyklen, 95 über drei Zyklen. Die Dosisanpassung erfolgte hier wie in der Rubrik „Dosierung/Anwendung“ (Abschnitt „Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen“) angegeben. Darüber hinaus liegen Interimsdaten für die Schwangerschaftsraten nach Transfer kryokonservierter Embryonen vor. Auch hier waren die Befunde unter Rekovelle jeweils jenen unter Follitropin alfa vergleichbar.
Sicherheit
Ein OHSS wurde unter der individuellen Dosierung von Rekovelle tendenziell seltener beobachtet als unter dem Komparator (im ersten Stimulationszyklus 3.5% vs. 4.8%).
Immunogenität
Eine mögliche Antikörperbildung wurde in den Studien ESTHER-1 und ESTHER-2 über bis zu drei Behandlungszyklen untersucht. Die Inzidenz positiver Befunde war dabei sehr niedrig und unterschied sich nicht in relevanter Weise von den Baseline-Befunden. Neutralisierende Antikörper wurden nicht beobachtet. Bei Patientinnen mit positivem Antikörpernachweis ging ein erneuter Behandlungszyklus weder mit einem Anstieg des Antikörper-Titers noch mit einem reduzierten Ansprechen der Ovarien oder spezifischen unerwünschten Wirkungen einher.