Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologie
Fampridin zeigt keine sicherheitsrelevanten Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem bzw. die Atemfunktionen.
Eine pharmakokinetische (PK)-pharmakodynamische (PD) Studie mit Nagetieren untersuchte mittels Elektroenzephalographie (EEG) die Wirkungsschwelle von Fampridin auf die Aktivität des ZNS. In diesem Experiment betrug die Schwellenwert-Plasmakonzentration für die ZNS-Toxizität 109 bis 135 ng/ml, welche durch potenziell subklinische seizurogene Veränderungen in EEGs ermittelt wurde. Dies entspricht einer Exposition des 3,4 bis 4,2-fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg BID beim Menschen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung von bis zu einem Jahr offenbarten das ZNS in Ratten und Hunden und die Harnblase als Zielorgane. Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb der ersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oder wiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor, Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte Atmung und übermässige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Übererregbarkeit wurden ebenfalls beobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratten einzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden. Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 1,2fache für die AUC24h und das 1,5fache für die Cmax bei Ratten sowie das 1,1fache für die AUC24h und das 3,4fache für die Cmax bei Hunden.
Mutagenität
Die Ergebnisse für Fampridin in vitro [Ames-Test, Maus-Lymphomzellen-Vorwärtsmutationsassay, Chromosomenaberrationstest in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen] und in vivo (Maus-Knochenmark-Mikronukleustest, Erythrozyten-Mikronukleustest) waren negativ. Somit zeigt Fampridin kein mutagenes oder klastogenes Potential.
Kanzerogenität
Es wurden Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. In Mäusen waren die verwendeten Dosen (etwa 2, 12,5 und 80 mg/kg/Tag) mit einer Exposition bis zu dem 11fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen assoziiert. Es gab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential.
In Ratten waren die verwendeten Dosen (etwa 2, 6 und 18 mg/kg/Tag) mit einer Exposition bis zu dem 9,7fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen assoziiert. Es gab bei der 18 mg/kg/Tag Dosis einen Anstieg von Uteruspolypen.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien hat die Verabreichung von Fampridin an Ratten zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität geführt. In Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen, die für die Mütter toxisch waren, Gewichtsreduktion und verminderte Lebensfähigkeit der Föten und Nachkommen beobachtet. Jedoch wurde kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und somit kein teratogenes Potenzial beobachtet. Es wurde nicht untersucht, ob Fampridin über die Muttermilch ausgeschieden wird.
In Bezug auf Reproduktionsparameter, Fertilität und Kopulationsindizes nach oraler Gabe von Fampridin mit bis zu 9 mg/kg/Tag, wurden keine nachteiligen Fampridin-bezogenen Wirkungen bei Ratten beobachtet (Exposition entsprach dem 6,9fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen). Bei allen in der Studie untersuchten Fampridin-Dosen wurden dosisabhängige maternale Toxizitäten beobachtet. Die beobachtete systemische Toxizität umfasste Mortalitäten, klinische Anzeichen, Nekropsiebefunde, verringerte Körpergewichte und Nahrungsaufnahme bei 1 mg/kg/Tag und inhibierte die Gewichtszunahme der Mutter bei 3 mg/kg/Tag und 9 mg/kg/Tag und reduzierte die Lebensfähigkeit der Nachkommen bei 9 mg/kg/Tag.
Die Verabreichung von Fampridin an Tiere während der Schwangerschaft führte bei den Nachkommen zu verminderter Lebensfähigkeit und Wachstum bei einer Dosis, die einer 6,8-fachen Exposition der maximal empfohlenen humanen Dosis von 20 mg/Tag entsprach.
In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Fampridin oral in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag bzw. 5 mg/kg/Tag während der Organogenese verabreicht. In den Studien an Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Entwicklungsanomalien gefunden, auch nicht in maternaltoxischen Konzentrationen.
Toxizitätsprüfung mit juvenilen Tieren
In einer Studie erhielten Ratten Fampridin vom 7. Gestations-Tag bis zum 21. Laktations-Tag. Das Überleben der Welpen war vom 1. bis 4. Gestations-Tag reduziert. Vom 4. bis 35. postnatalen Tag wurde eine geringere Gewichtszunahme der Welpen beobachtet. Diese Effekte wurden jedoch nur in der hohen Dosis von 9 mg/kg/Tag beobachtet (reduziert auf 6 mg/kg/Tag während der zweiten Woche der Studie). Die Exposition entsprach dem 6,9- und 4,6fachen der maximal empfohlenen Dosis im Menschen. Bei verschiedenen Verhaltens- und Entwicklungsbewertungen der F1-Jungtiere wurden keine behandlungsbezogenen Effekte beobachtet.