Pharmakokinetik

Absorption
Spitzenkonzentrationen von Ceritinib im Plasma (Cmax) werden ungefähr 4 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Patienten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ceritinib wurde nicht ermittelt. Ausgehend von den Metabolitanteilen in den Fäzes wurde die orale Absorption auf ≥25 % geschätzt.
Die systemische Exposition mit Ceritinib nahm bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme zu. Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg (Tablette) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 39 % und 64 % höher (Cmax rund 42 % und 58 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
Die AUCinf-Werte von Ceritinib waren bei gesunden Probanden unter Anwendung einer Einzeldosis von 500 mg (Kapseln) Ceritinib mit einer fettarmen Mahlzeit (mit ca. 330 Kilokalorien und 9 g Fett) bzw. einer fetthaltigen Mahlzeit (mit ca. 1000 Kilokalorien und 58 g Fett) ca. 58 % und 73 % höher (Cmax rund 43 % und 41 % höher) als bei Einnahme auf nüchternen Magen.
Nach Gabe einer Ceritinib-Einzeldosis auf nüchternen Magen erhöhte sich die Ceritinib-Plasmaexposition, wiedergegeben durch die Cmax- und AUClast-Werte, im Dosisbereich von 50 bis 750 mg dosisproportional. Anders als bei Einzeldosisgabe schien sich dagegen die Prä-Dosiskonzentration (Cmin) nach wiederholter täglicher Gabe in stärkerem als dosisabhängigem Masse zu erhöhen.
In einer Dosisoptimierungsstudie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90-%-KI) im Steady-State um 4 % (–13 %, 24 %) und der Cmax (90-%-KI) um 3 % (-–14 %, 22 %) vergleichbar. Demgegenüber erhöhten sich der AUC-Wert (90-%-KI) im Steady-State und die Cmax (90-%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24 % (3 %, 49 %) bzw. 25 % (4 %, 49 %) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Die empfohlene Höchstdosis von Zykadia beträgt 450 mg einmal täglich oral mit einer Mahlzeit («Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Die Bindung von Ceritinib an menschliche Plasmaproteine in vitro beträgt ungefähr 97 % und ist im Bereich von 50 ng/ml bis 10'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) beträgt bei Patienten nach einer Einzeldosis Zykadia von 750 mg auf nüchternen Magen 4230 l. Ceritinib verteilt sich darüber hinaus geringfügig stärker in die Erythrozytenfraktion, relativ zum Plasma, mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis in vitro von 1,35.
In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass Ceritinib ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp), jedoch nicht des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) oder des Multiresistenzproteins 2 (MRP2) ist. Die scheinbare passive Permeabilität von Ceritinib in vitro erwies sich als niedrig.
Es liegen keine Daten über das Gehirn-Blut-Expositionsverhältnis beim Menschen vor.
Metabolismus
In-vitro-Studien zeigen, dass Ceritinib vorwiegend über CYP3A verstoffwechselt wird.
Nach Gabe einer radioaktiv markierten oralen Ceritinib-Einzeldosis von 750 mg auf nüchternen Magen war Ceritinib die Hauptkomponente im zirkulierenden Humanplasma. Insgesamt 11 Metabolite wurden in geringer Konzentration im zirkulierenden Plasma identifiziert, wobei der mittlere Anteil an der Radioaktivität-AUC für jeden Metabolit ≤2,3 % betrug. Als Hauptbiotransformationswege bei gesunden Probanden wurden Monooxygenierung, O-Desalkylierung und N-Formylierung identifiziert. Sekundäre Biotransformationswege der primären Biotransformationsprodukte beinhalteten Glukuronidierung und Dehydrogenierung. Es wurde ausserdem die Addition einer Thiolgruppe an O-desalkyliertes Ceritinib festgestellt.
Elimination
Nach Gabe oraler Ceritinib-Einzeldosen auf nüchternen Magen betrug das geometrische Mittel der scheinbaren terminalen Plasmahalbwertszeit (T½) von Ceritinib im Dosisbereich von 400 bis 750 mg bei Patienten 31 bis 41 Stunden. Nach täglicher oraler Einnahme von Ceritinib war nach ungefähr 15 Tagen ein stabiles Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht, wobei das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses nach 3-wöchiger täglicher Dosierung 6,2 betrug.
Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nichtlineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.
Der Hauptausscheidungsweg von Ceritinib und seinen Metaboliten erfolgt über die Fäzes. Die Wiederfindung von unverändertem Ceritinib in den Fäzes beträgt im Mittel 68 % der oralen Dosis. Lediglich 1,3 % der verabreichten oralen Dosis ist im Urin zu finden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ceritinib nach Einzeldosisgabe (750 mg auf nüchternen Magen) wurde bei Personen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B, N = 7) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C, N = 7) Leberfunktionsstörung sowie bei acht gesunden Personen mit normaler Leberfunktion beurteilt.
Im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung um 18 % und bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 2 % erhöht.
Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66 % erhöht (s. «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Ceritinib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Den vorliegenden Daten zufolge ist die Elimination von Ceritinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar (1,3 % nach einer oralen Einzeldosis).
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis < 90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis < 60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
Genetische Polymorphismen
Auswirkungen von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
In Analysen der Populationspharmakokinetik hatten Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Ceritinib-Exposition.
Kardiale Elektrophysiologie
Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall.
Eine Analyse der EKG-Daten der kategorisierten Ausreisser zeigte bei 12 Patienten (1,3 %) ein neues QTc > 500 ms. Es gab 58 Patienten (6,3 %) mit einer QTc-Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren Cmax im Steady-State unter 20 msec lag.
Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen wurden von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen.