Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität
Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5x >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT/AST um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1 % der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1,1 % der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten der schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung/ Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.
Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, zu überwachen. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen, und bei den Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis jeglichen Grades diagnostiziert wird, ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (s. «Dosierung/Anwendung» und s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Verlängerung des QT-Intervalls
Ceritinib bewirkt konzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls. QTc-Verlängerungen wurden in klinischen Studien bei mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. Torsade de Pointes) oder plötzlichem Tod führen kann.
Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Patienten, bei denen eine QTc- Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Änderung von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auftritt und gleichzeitig eine Torsade-de-Pointes-, eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie vorhanden sind, ist die Behandlung mit Zykadia dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall auf den Ausgangswert, bzw. auf einen Wert unter 481 ms zurückgegangen ist. Danach kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Bradykardie
Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Zykadia behandelt wurden, wurden Fälle von asymptomatischer Bradykardie beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardieverursachen (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie, ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch geworden, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie asymptomatisch, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 76,9 %% von 108 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Grad 1 (52,8 %) bzw. vom Grad 2 (22,2 %) Events. Bei zwei Patienten (1,9 %) traten Ereignisse vom Grad 3 auf (Durchfall und Erbrechen). Bei neun Patienten (8,3 %) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Übelkeit erforderlich. Bei einem Patienten (0,9 %) war eine Dosisanpassung wegen Erbrechen notwendig. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Durchfall 76 %, Übelkeit 50 %, Erbrechen 56 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12 % berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Durchfall 56 %, Übelkeit 45 %, Erbrechen 35 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1 % berichtet).
Bei keinem Patienten war eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Zykadia aufgrund von Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen erforderlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Falls während der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen, sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
Anomale Laborwerte für Glukose
Bei 58,1 % der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden anomale (erhöhte) Laborwerte für Glukose gemessen, von denen 11,6 % Grad 3-4 entsprachen. Die Häufigkeiten eines erhöhten Blutglukosespiegels, basierend auf Labordaten, waren bei Ceritinib oder Chemotherapie behandelten Patienten ähnlich.
Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder wie angegeben optimiert werden. (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Erhöhte Lipase- und/oder Amylasewerte
Bei weniger als 1 % der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, die in klinischen Studien Zykadia erhielten, kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten.
Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (s. «Dosierung/Anwendung»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».